A two-hit mechanism causes cerebral cavernous malformations: complete inactivation of CCM1, CCM2 or CCM3 in affected endothelial cells.
A two-hit mechanism causes cerebral cavernous malformations: complete inactivation of CCM1, CCM2 or CCM3 in affected endothelial cells.
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DOI：
10.1093/hmg/ddn420
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发表时间：
2009-03-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Felbor, Ute
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pagenstecher, Axel;Stahl, Sonja;Sure, Ulrich;Felbor, Ute
海绵状血管畸形的发生频率为 1:200，如果位于大脑中，可能会导致反复头痛、癫痫发作和出血性中风。家族性脑海绵状血管瘤 (CCM) 与 CCM1/KRIT1、CCM2 或 CCM3/PDCD10 种系突变有关。对于三个 CCM 基因中的每一个，我们在此显示了 CCM1、CCM2 或 CCM3 蛋白表达的完全局部丢失，具体取决于遗传突变。已知种系突变携带者的海绵体而非邻近的正常或反应性内皮细胞仅对相应的CCM蛋白显示出免疫组织化学阴性，而对其他两种蛋白则不显示免疫组织化学阴性。除了证明蛋白质水平上的功能丧失之外，我们的数据首次证明了海绵体组织内的内皮细胞嵌合体，并提供了内皮细胞是疾病起源细胞的明确发病证据。
Cavernous vascular malformations occur with a frequency of 1:200 and can cause recurrent headaches, seizures and hemorrhagic stroke if located in the brain. Familial cerebral cavernous malformations (CCMs) have been associated with germline mutations in CCM1/KRIT1, CCM2 or CCM3/PDCD10. For each of the three CCM genes, we here show complete localized loss of either CCM1, CCM2 or CCM3 protein expression depending on the inherited mutation. Cavernous but not adjacent normal or reactive endothelial cells of known germline mutation carriers displayed immunohistochemical negativity only for the corresponding CCM protein but not for the two others. In addition to proving loss of function at the protein level, our data are the first to demonstrate endothelial cell mosaicism within cavernous tissues and provide clear pathogenetic evidence that the endothelial cell is the cell of disease origin.
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