Regulation of the epithelial sodium channel by N4WBP5A, a novel Nedd4/Nedd4-2-interacting protein
Regulation of the epithelial sodium channel by N4WBP5A, a novel Nedd4/Nedd4-2-interacting protein
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DOI：
10.1074/jbc.m203018200
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发表时间：
2002-08-16
影响因子：
4.8
通讯作者：
Kumar, S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Konstas, AA;Shearwin-Whyatt, LM;Kumar, S
阿米洛利敏感的上皮钠通道 (ENaC) 在液体和电解质稳态中发挥着关键作用，由 α、β 和 γ 亚基组成。每个 ENaC 亚基的羧基末端都包含一个 PPXY 基序，据信该基序对于与泛素蛋白连接酶 Nedd4 和 Nedd4-2 的 WW 结构域相互作用非常重要。这种相互作用的破坏，如在利德尔综合征中，突变删除或改变了 β 或 γ 亚基的 PPXY 基序，已被证明会导致 ENaC 活性增加和动脉高血压。在这里，我们提供的证据表明 N4WBP5A（一种新型 Nedd4/Nedd4-2 结合蛋白）是 ENaC 的潜在调节剂。在非洲爪蟾卵母细胞中，N4WBP5A 通过降低 ENaC 检索率来增加 ENaC 的表面表达。我们进一步证明，N4WBP5A 可能通过干扰 xNedd4-2 介导的 ENaC 调节来防止 ENaC 的钠反馈抑制。由于 N4WBP5A 通过 PPXY 基序/WW 结构域相互作用结合 Nedd4/Nedd4-2，并且似乎与特定的细胞内囊泡相关，因此我们提出 N4WBP5A 通过调节 Nedd4/Nedd4-2 的可用性和运输来发挥作用。由于 N4WBP5A 在天然肾集合管和表达 ENaC 的其他组织中高度表达，因此它可能是调节体内 ENaC 功能的候选者。
The amiloride-sensitive epithelial sodium channel (ENaC) plays a critical role in fluid and electrolyte homeostasis and consists of alpha, beta, and gamma subunits. The carboxyl terminus of each ENaC subunit contains a PPXY motif that is believed to be important for interaction with the WW domains of the ubiquitin-protein ligases, Nedd4 and Nedd4-2. Disruption of this interaction, as in Liddle's syndrome where mutations delete or alter the PPXY motif of either the beta or gamma subunits, has been shown to result in increased ENaC activity and arterial hypertension. Here we present evidence that N4WBP5A, a novel Nedd4/Nedd4-2-binding protein, is a potential regulator of ENaC. In Xenopus laevis oocytes N4WBP5A increases surface expression of ENaC by reducing the rate of ENaC retrieval. We further demonstrate that N4WBP5A prevents sodium feedback inhibition of ENaC possibly by interfering with the xNedd4-2-mediated regulation of ENaC. As N4WBP5A binds Nedd4/Nedd4-2 via PPXY motif/WW domain interactions and appears to be associated with specific intracellular vesicles, we propose that N4WBP5A functions by regulating Nedd4/Nedd4-2 availability and trafficking. Because N4WBP5A is highly expressed in native renal collecting duct and other tissues that express ENaC, it is a likely candidate to modulate ENaC function an vivo.