NMR-Guided Design of Potent and Selective EphA4 Agonistic Ligands.
NMR-Guided Design of Potent and Selective EphA4 Agonistic Ligands.
复制标题
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c00608
复制
发表时间：
2021-08-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
Pellecchia M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baggio C;Kulinich A;Dennys CN;Rodrigo R;Meyer K;Ethell I;Pellecchia M
在这篇手稿中，我们应用了一种创新的核磁共振 (NMR) 引导筛选和配体设计方法，称为 NMR 聚焦高通量筛选 (fHTS by NMR)，以衍生出有效的低分子量配体，能够模拟受体酪氨酸激酶 EphA4 上的肝配蛋白配体引起的相互作用。这些药物以纳摩尔亲和力结合，在运动神经元的细胞测定中触发受体激活，并针对肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者来源的星形胶质细胞提供显着的运动神经元保护。对 EphA4 配体结合域和最活跃的药物之间的复合物的结构研究提供了在分子水平上了解药物机制的见解。结合初步的体内药理学研究，这些数据为这些药物用于治疗 ALS 和潜在的其他人类疾病奠定了坚实的基础。
In this manuscript we applied an innovative nuclear magnetic resonance (NMR) guided screening and ligand design approach, named focused high throughput screening by NMR (fHTS by NMR) to derive potent, low molecular weight ligands capable of mimicking the interactions elicited by the ephrin ligands on the receptor tyrosine kinase EphA4. The agents bind with nanomolar affinity, trigger receptor activation in cellular assays with motor neurons, and provide remarkable motor neuron protection from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) patient derived astrocytes. Structural studies on the complex between EphA4 ligand binding domain and a most active agent provide insights on the mechanism of the agents at a molecular lever. Together with preliminary in vivo pharmacology studies, the data form a strong foundation for the translation of these agents for the treatment of ALS and potentially other human diseases.
登录
查看更多内容
影响因子：
25
作者：
Nagai, Makiko;Re, Diane B.;Przedborski, Serge
通讯作者：
Przedborski, Serge
影响因子：
4
作者：
Baggio, Carlo;Udompholkul, Parima;Pellecchia, Maurizio
通讯作者：
Pellecchia, Maurizio
多叶酸 - 氟烷基衍生物抑制了Ephrin与EPH受体的一部分结合。
影响因子：
3
作者：
Noberini R;De SK;Zhang Z;Wu B;Raveendra-Panickar D;Chen V;Vazquez J;Qin H;Song J;Cosford ND;Pellecchia M;Pasquale EB
通讯作者：
Pasquale EB
影响因子：
5.7
作者：
Bowden, Thomas A.;Aricescu, A. Radu;Jones, E. Yvonne
通讯作者：
Jones, E. Yvonne
影响因子：
46.9
作者：
通讯作者：
--