Structural insights into the substrate specificity of IMP-6 and IMP-1 metallo-β-lactamases.
Structural insights into the substrate specificity of IMP-6 and IMP-1 metallo-β-lactamases.
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对IMP-6和IMP-1金属-β-内酰胺酶的底物特异性的结构见解。
DOI：
10.1093/jb/mvac080
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发表时间：
2022-12-27
影响因子：
2.7
通讯作者：
Sakai, Hiromi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yamamoto, Keizo;Tanaka, Hideaki;Kurisu, Genji;Nakano, Ryuichi;Yano, Hisakazu;Sakai, Hiromi
imp型金属β-内酰胺酶赋予对碳青霉烯类和广谱β-内酰胺类抗生素的抗性。IMP-6和IMP-1只有一个点突变：IMP-1的Ser262和IMP-6的Gly262。亚胺培南和美罗培南的IMP-1 kcat/Km值几乎相同；然而，对于IMP-6，美罗培南的kcat/Km是亚胺培南的7倍。在临床实践中，这可能导致无效的治疗方案，从而导致治疗失败。在这里，我们报道了具有相同空间基团和相似细胞常数的IMP-6和IMP-1的晶体结构，分辨率分别为1.70和1.94 Å。IMP-6和IMP-1的整体结构相似。然而，参与底物结合的环区（残基60-66）在IMP-6中比在IMP-1中更灵活。这种灵活性的差异决定了imp型金属β-内酰胺酶对亚胺培南和美罗培南的底物特异性。262位的氨基酸改变了His263的迁移率；这通过与Pro68的氢键影响环的柔韧性，Pro68在imp型金属β内酰胺酶中起着铰链的作用。用甘氨酸取代Pro68引起IMP-6对亚胺培南的Km增加，而对美罗培南的亲和力保持不变。
IMP-type metallo-β-lactamases confer resistance to carbapenems and a broad spectrum of β-lactam antibiotics. IMP-6 and IMP-1 differ by only a point mutation: Ser262 in IMP-1 and Gly262 in IMP-6. The kcat/Km values of IMP-1 for imipenem and meropenem are nearly identical; however, for IMP-6, the kcat/Km for meropenem is 7-fold that for imipenem. In clinical practice, this may result in an ineffective therapeutic regimen and, consequently, in treatment failure. Here, we report the crystal structures of IMP-6 and IMP-1 with the same space group and similar cell constants at resolutions of 1.70 and 1.94 Å, respectively. The overall structures of IMP-6 and IMP-1 are similar. However, the loop region (residues 60–66), which participates in substrate binding, is more flexible in IMP-6 than in IMP-1. This difference in flexibility determines the substrate specificity of IMP-type metallo-β-lactamases for imipenem and meropenem. The amino acid at position 262 alters the mobility of His263; this affects the flexibility of the loop via a hydrogen bond with Pro68, which plays the role of a hinge in IMP-type metallo-β-lactamases. The substitution of Pro68 with a glycine elicited an increase in the Km of IMP-6 for imipenem, whereas the affinity for meropenem remained unchanged.
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