Synthesis and biological activity of novel tert-butyl and tert-pentylphenoxyalkyl piperazine derivatives as histamine H3R ligands.
Synthesis and biological activity of novel tert-butyl and tert-pentylphenoxyalkyl piperazine derivatives as histamine H3R ligands.
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新型叔丁基和叔戊基苯氧基烷基哌嗪衍生物作为组胺H3R配体的合成和生物活性
DOI：
10.1016/j.ejmech.2018.04.043
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发表时间：
2018
影响因子：
6.7
通讯作者：
K. Kieć- Kononowicz
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
K. Szczepańska;T. Karcz;S. Mogilski;A. Siwek;K. J. Kuder;G. Latacz;S. Hagenow;A. Lubelska;A. Olejarz;M. Kotańska;B. Sadek;H. Stark;K. Kieć- Kononowicz
作为我们寻找新型组胺H3受体配体的继续，合成了一系列24个新叔丁基和叔戊基苯氧基烷基胺衍生物（2−25）。评价了具有3 - 4个碳原子烷基链间隔基的化合物与人组胺H3受体（hH 3R）的结合特性。4-吡啶基衍生物4、10、16和22的亲和力最高（Ki= 16.0-120 nM）。如在对接研究中所示，这些特定的杂芳族4-N哌嗪取代基可能与关键受体相互作用氨基酸之一相互作用。此外，最有前途的化合物在小鼠最大电休克诱导癫痫发作（MES）模型中表现出抗惊厥活性。此外，化合物10还表现出血脑屏障渗透性、功能性H3 R拮抗剂效力以及被动回避测试中的促认知特性。为了估计化合物10的药物相似性，进行了人肝微粒体中代谢稳定性的计算机模拟和实验评价。此外，注意在本研究中获得的结果，4-吡啶基-哌嗪基部分已被确定为一个新的生物电子等排哌啶取代H3 R配体。
As a continuation of our search for novel histamine H3receptor ligands, a series of twenty four newtert-butyl andtert-pentyl phenoxyalkylamine derivatives (2−25) was synthesized. Compounds with three to four carbon atoms alkyl chain spacer were evaluated for their binding properties at human histamine H3receptor (hH3R). The highest affinities were observed for 4-pyridyl derivatives4,10,16and22(Ki= 16.0–120 nM). As it has been shown in docking studies, those specific heteroaromatic 4-N piperazine substituents might interact with one of the key receptor interacting amino acids. Moreover, the most promising compounds exhibited anticonvulsant activity in the maximal electroshock-induced seizure (MES) model in mice. Furthermore, the blood-brain barrier penetration, the functional H3R antagonist potency as well as the pro-cognitive properties in the passive avoidance test were demonstrated for compound10. In order to estimate drug-likeness of compound10,in silicoand experimental evaluation of metabolic stability in human liver microsomes was performed. In addition, paying attention to the results obtained within this study, the 4-pyridyl-piperazino moiety has been established as a new bioisosteric piperidine replacement in H3R ligands.
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组胺 H(3) 受体拮抗剂中的酸性成分。
影响因子：
2.7
作者：
K. Sander;Y. von Coburg;J. Camelin;X. Ligneau;O. Rau;M. Schubert;J. Schwartz;H. Stark
通讯作者：
H. Stark
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通讯作者：
M. Ator
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3.4
作者：
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通讯作者：
Bertoni, Simona
DOI：
10.1007/978-3-319-40308-3_5
发表时间：
2016-01-01
期刊：
HISTAMINE RECEPTORS: PRECLINICAL AND CLINICAL ASPECTS
影响因子：
--
作者：
Sadek, B.;Lazewska, D.;Stark, H.
通讯作者：
Stark, H.
2-氨基嘧啶作为组胺 H3 受体配体的药物类似方法
DOI：
--
发表时间：
2014
期刊：
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影响因子：
--
作者：
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通讯作者：
H. Stark