p53 protects against genome instability following centriole duplication failure.
p53 protects against genome instability following centriole duplication failure.
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DOI：
10.1083/jcb.201502089
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发表时间：
2015-07-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Holland AJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lambrus BG;Uetake Y;Clutario KM;Daggubati V;Snyder M;Sluder G;Holland AJ
中心粒的可逆耗竭揭示了一种p53依赖性途径，可防止中心粒复制失败后的基因组不稳定性。中心粒功能一直难以研究，因为缺乏特定的工具，允许持久和可逆的中心粒耗竭。在这里，我们结合基因靶向与生长素诱导的降解系统，以实现快速，滴定，和可逆的控制Polo样激酶4（Plk4），一个主调节中心粒生物发生。Plk 4的缺失导致中心粒复制失败，从而在几次分裂内产生不可逆转的细胞周期停滞。这种停滞不是有丝分裂延长、染色体分离错误或胞质分裂失败的结果。耗尽p53允许中心粒复制失败的细胞无限增殖。在缺乏中心粒的细胞中，生长素的洗脱和内源性Plk4水平的恢复导致从头中心粒的渗透形成，从而获得组织微管和复制的能力。总之，我们发现了一种依赖于p53的监视机制，通过防止中心粒复制失败后的细胞生长来防止基因组不稳定。
Reversible depletion of centrioles uncovers a p53-dependent pathway that protects against genome instability following centriole duplication failure. Centriole function has been difficult to study because of a lack of specific tools that allow persistent and reversible centriole depletion. Here we combined gene targeting with an auxin-inducible degradation system to achieve rapid, titratable, and reversible control of Polo-like kinase 4 (Plk4), a master regulator of centriole biogenesis. Depletion of Plk4 led to a failure of centriole duplication that produced an irreversible cell cycle arrest within a few divisions. This arrest was not a result of a prolonged mitosis, chromosome segregation errors, or cytokinesis failure. Depleting p53 allowed cells that fail centriole duplication to proliferate indefinitely. Washout of auxin and restoration of endogenous Plk4 levels in cells that lack centrioles led to the penetrant formation of de novo centrioles that gained the ability to organize microtubules and duplicate. In summary, we uncover a p53-dependent surveillance mechanism that protects against genome instability by preventing cell growth after centriole duplication failure.
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通讯作者：
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DOI：
10.1073/pnas.1400568111
发表时间：
2014-04-15
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