The Phosphatidylinositol 3-Kinase p110α/PTEN Signaling Pathway Is Crucial for HIV-1 Entry
The Phosphatidylinositol 3-Kinase p110α/PTEN Signaling Pathway Is Crucial for HIV-1 Entry
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DOI：
10.1248/bpb.b18-00801
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发表时间：
2019-01-01
影响因子：
2
通讯作者：
Okada, Seiji
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hamada, Koichi;Maeda, Yosuke;Okada, Seiji
1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 驱动多种信号通路以促进其进入细胞和复制。 HIV-1 包膜 (env) 蛋白与靶细胞表面 CD4 之间的相互作用首先激活磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 信号通路，随后 HIV-1 env 糖蛋白与 CCR5/CXCR4 辅助受体之间的相互作用建立病毒融合和进入。迄今为止，已鉴定出 I 类 PI3K 催化亚基的四种同工型（p110 α、p110 β、p110 γ 和 p110 δ），但参与 HIV-1 进入的同工型仍然未知。本研究旨在使用最近开发的异构体特异性抑制剂来鉴定 PI3K 异构体及其负调节因子、10 号染色体上删除的磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 以及包含同源 2 结构域的肌醇 5-磷酸酶 1 (SHIP!) 在 HIV-1 感染中的作用。我们发现 PI3K p110a 异构体特异性抑制剂 PIK-75 抑制 HIV-1 进入 HIV-1 允许的 T 细胞，PM！细胞和 TZM-bl 细胞（HeLa 细胞衍生的共表达 CD4、CCR5 和 CXCR4 的指示细胞）并降低 HIV-1 诱导的 Akt 磷酸化。此外，野生型 PTEN（但既不是磷酸酶缺陷型 PTEN，也不是野生型 SHIP！）是 HIV-1 进入的关键调节因子。在 PI3K p110 α 特异性抑制剂存在下，HIV-1 env-CD4 相互作用引起的细胞间融合受到抑制。这些数据表明，PI3K p110 α/PTEN 信号通路对于 HIV-1 进入（包括 HIV-1 env 介导的细胞间融合）是不可或缺的。
Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) drives multiple signaling pathways to facilitate its cellular entry and replication. The interaction between HIV-1 envelope (env) protein and target cell surface CD4 first activates the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt signaling pathway, and the subsequent interaction between HIV-1 env glycoprotein and CCR5/CXCR4 coreceptors establishes viral fusion and entry. Four isoforms of the class-I PI3K catalytic subunits (p110 alpha, p110 beta, p110 gamma, and p110 delta) have been identified so far, but the isoform(s) involved in the HIV-1 entry is still unknown. This study aimed to identify the PI3K isoform(s) using recently developed isoform-specific inhibitors and the roles of their negative regulators, phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN) and homology 2 domain-containing inositol-5-phosphatase 1 (SHIP!), in HIV-1 infection. We found that the PI3K p110a isoform-specific inhibitor PIK-75 suppressed HIV-1 entry in HIV-1 permissive T cells, PM! cells, and TZM-bl cells (HeLa cell-derived indicator cells that coexpress CD4, CCR5, and CXCR4) and decreased the HIV-1-induced phosphorylation of Akt. Moreover, wild-type PTEN (but neither phosphatase-deficient PTEN nor wild-type SHIP!) was a key regulator of HIV-1 entry. Cell-to-cell fusion by HIV-1 env-CD4 interaction was suppressed in the presence of PI3K p110 alpha-specific inhibitor. These data suggest that the PI3K p110 alpha/PTEN signaling pathway is indispensable for HIV-1 entry, including HIV-1 env-mediated cell-to-cell fusion.