α-tubulin tail modifications regulate microtubule stability through selective effector recruitment, not changes in intrinsic polymer dynamics.
α-tubulin tail modifications regulate microtubule stability through selective effector recruitment, not changes in intrinsic polymer dynamics.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2021.05.005
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发表时间：
2021-07-26
影响因子：
11.8
通讯作者：
Roll-Mecak A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen J;Kholina E;Szyk A;Fedorov VA;Kovalenko I;Gudimchuk N;Roll-Mecak A
微管是αβ-微管蛋白二聚体的非共价聚合物。本征无序的C-末端α-微管蛋白尾的翻译后加工产生去酪氨酸和β 2-微管蛋白。虽然这些被广泛用作稳定细胞微管的替代物，但它们（以及α尾）对微管动力学的影响仍然没有得到表征。使用重组的、工程化的人微管蛋白，我们现在发现去酪氨酸和α 2-微管蛋白都不影响微管动力学，而α-微管蛋白尾是微管生长的抑制剂。与后者相一致，分子动力学模拟显示α-微管蛋白尾部瞬时阻塞纵向微管聚合界面。因此，修饰的微管亚群在体内的显着差异的稳定性，必须完全从选择性效应招募。我们发现，酪氨酸定量调谐CLIP-170的密度在不断增长的正端，CLIP-170和EB 1协同选择性上调酪氨酸化微管的动态性。因此，调节剂的修饰依赖性募集导致微管亚群具有不同的动力学，这是微管蛋白密码假说的一个原则。用不同的翻译后修饰功能化的微管在细胞中具有不同的稳定性。Chen等人表明，酪氨酸化、脱酪氨酸化和β 2微管具有相同的动力学参数，并且它们在细胞中的不同动力学是由CLIP-170的酪氨酸依赖性募集引起的。
Microtubules are non-covalent polymers of αβ-tubulin dimers. Posttranslational processing of the intrinsically disordered C-terminal α-tubulin tail produces detyrosinated and ∆2-tubulin. Although these are widely employed as proxies for stable cellular microtubules, their effect (and of the α-tail) on microtubule dynamics remains uncharacterized. Using recombinant, engineered human tubulins, we now find that neither detyrosinated nor ∆2-tubulin affect microtubule dynamics, while the α-tubulin tail is an inhibitor of microtubule growth. Consistent with the latter, molecular dynamics simulations show the α-tubulin tail transiently occluding the longitudinal microtubule polymerization interface. The marked differential in vivo stabilities of the modified microtubule subpopulations, therefore, must result exclusively from selective effector recruitment. We find that tyrosination quantitatively tunes CLIP-170 density at the growing plus-end, and that CLIP170 and EB1 synergize to selectively up-regulate the dynamicity of tyrosinated microtubules. Modification-dependent recruitment of regulators thereby results in microtubule subpopulations with distinct dynamics, a tenet of the tubulin code hypothesis. Microtubules functionalized with different posttranslational modifications have different stabilities in cells. Chen et al. show that tyrosinated, detyrosinated and ∆2 microtubules have the same dynamic parameters and that their different dynamicity in cells results from the tyrosination-dependent recruitment of CLIP-170.
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