TSPAN12 Is a Norrin Co-receptor that Amplifies Frizzled4 Ligand Selectivity and Signaling.
TSPAN12 Is a Norrin Co-receptor that Amplifies Frizzled4 Ligand Selectivity and Signaling.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2017.06.004
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发表时间：
2017-06-27
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Junge HJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lai MB;Zhang C;Shi J;Johnson V;Khandan L;McVey J;Klymkowsky MW;Chen Z;Junge HJ
卷曲（FZD）受体复合物中的辅助蛋白被认为决定配体选择性和信号传导幅度。遗传学证据表明，辅助蛋白和配体的特定组合介导不同CNS结构中的血管β-连环蛋白信号传导。在视网膜中，四跨膜蛋白TSPAN 12和配体norrin（NDP）介导血管生成，并且这两种基因与家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）相关。然而，TSPAN 12的分子功能仍然知之甚少。在这里，我们报告TSPAN 12是NDP-受体复合物的重要组成部分，并通过其细胞外环与FZD 4和NDP相互作用，这与作为辅助受体增强FZD 4配体对NDP的选择性的作用一致。TSPAN 12中的FEVR相关突变阻止TSPAN 12掺入NDP-受体复合物。在体外和非洲爪蟾胚胎中，TSPAN 12消除了FZD 4 M105 V的缺陷，这是一种使NDP/FZD 4相互作用不稳定的突变。这项研究揭示了FZD信号中辅助蛋白的知之甚少的功能。
Accessory proteins in Frizzled (FZD) receptor complexes are thought to determine ligand selectivity and signaling amplitude. Genetic evidence indicates that specific combinations of accessory proteins and ligands mediate vascular beta-catenin signaling in different CNS structures. In the retina, the tetraspanin TSPAN12 and the ligand norrin (NDP) mediate angiogenesis and both genes are linked to familial exudative vitreoretinopathy (FEVR). Yet, the molecular function of TSPAN12 remains poorly understood. Here, we report that TSPAN12 is an essential component of the NDP-receptor complex and interacts with FZD4 and NDP via its extracellular loops, consistent with an action as co-receptor that enhances FZD4 ligand selectivity for NDP. FEVR-linked mutations in TSPAN12 prevent the incorporation of TSPAN12 into the NDP-receptor complex. In vitro and in Xenopus embryos, TSPAN12 alleviates defects of FZD4 M105V, a mutation that destabilizes the NDP/FZD4 interaction. This study sheds light on the poorly understood function of accessory proteins in FZD signaling.
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