Discovery of an H3K36me3-Derived Peptidomimetic Ligand with Enhanced Affinity for Plant Homeodomain Finger Protein 1 (PHF1).
Discovery of an H3K36me3-Derived Peptidomimetic Ligand with Enhanced Affinity for Plant Homeodomain Finger Protein 1 (PHF1).
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发现H3K36me3衍生的肽模拟配体，其对植物同源结构域指蛋白1（PHF1）具有增强的亲和力。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c00430
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发表时间：
2021-06-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
James LI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Engelberg IA;Liu J;Norris-Drouin JL;Cholensky SH;Ottavi SA;Frye SV;Kutateladze TG;James LI
植物同源域指蛋白 1 (PHF1) 是基因沉默复合物多梳抑制复合物 2 的辅助成分，可识别活性染色质标记、组蛋白 H3 (H3K36me3) 的三甲基化赖氨酸 36。除了在转录调节中的作用外，PHF1 还被认为是子宫内膜间质肉瘤和纤维粘液样肿瘤的驱动因素。我们报告了 UNC6641 的发现和表征，UNC6641 是 PHF1 Tudor 结构域的拟肽拮抗剂，通过计算机模拟和掺入非天然氨基酸进行了优化。 UNC6641 结合 PHF1 Tudor 结构域的 Kd 值为 0.96 ± 0.03 μM，同时还以类似的效力结合相关蛋白 PHF19。 PHF1 与 UNC6641 复合物的晶体结构以及 NMR 和定点诱变数据提供了对结合机制和结合要求的深入了解。此外，UNC6641 还开发了一种高通量检测方法来鉴定 PHF1 的小分子结合物。
Plant homeodomain finger protein 1 (PHF1) is an accessory component of the gene silencing complex polycomb repressive complex 2 and recognizes the active chromatin mark, trimethylated lysine 36 of histone H3 (H3K36me3). In addition to its role in transcriptional regulation, PHF1 has been implicated as a driver of endometrial stromal sarcoma and fibromyxoid tumors. We report the discovery and characterization of UNC6641, a peptidomimetic antagonist of the PHF1 Tudor domain which was optimized through in silico modeling and incorporation of non-natural amino acids. UNC6641 binds the PHF1 Tudor domain with a Kd value of 0.96 ± 0.03 μM while also binding the related protein PHF19 with similar potency. A crystal structure of PHF1 in complex with UNC6641, along with NMR and site-directed mutagenesis data, provided insight into the binding mechanism and requirements for binding. Additionally, UNC6641 enabled the development of a high-throughput assay to identify small molecule binders of PHF1.
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