Hypoxic preconditioning induces stroke tolerance in mice via a cascading HIF, sphingosine kinase, and CCL2 signaling pathway.
Hypoxic preconditioning induces stroke tolerance in mice via a cascading HIF, sphingosine kinase, and CCL2 signaling pathway.
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DOI：
10.1111/jnc.12047
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发表时间：
2012-12
影响因子：
4.7
通讯作者：
Gidday JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wacker BK;Perfater JL;Gidday JM
预适应对缺血耐受的诱导为阐明脑卒中保护的内源性机制提供了一个平台。在这些研究中，我们描述了缺氧诱导因子（HIF）、鞘氨酸激酶2 （SphK2）和CCL2在缺氧或药物预适应诱导的缺血耐受模型中的关系。一项使用SphK2和CCL2缺失小鼠的遗传学方法显示，SphK2和CCL2在缺氧、模拟缺氧的氯化钴或鞘氨醇-1-磷酸（S1P）激动剂FTY720预处理后的缺血耐受诱导中都是必需的。药理学方法证实了HIF信号对所有三种预处理刺激的必要性，并表明SphK/S1P途径通过S1P1受体转导耐受性。此外，我们的数据表明HIF和sphk2产生的S1P信号之间存在显著的串扰，它们共同作用于上调CCL2的表达。总的来说，HIF、SphK、S1P和CCL2参与了一个信号级联，诱导了缺氧和FTY720预处理建立的脑卒中耐受表型的基因表达。这些共同的分子介质的鉴定参与信号的基因组反应，以多种预处理刺激提供了治疗操作的几个目标。
The induction of ischemic tolerance by preconditioning provides a platform to elucidate endogenous mechanisms of stroke protection. In these studies, we characterize the relationship between hypoxia-inducible factor (HIF), sphingosine kinase 2 (SphK2), and CCL2 in models of hypoxic or pharmacological preconditioning-induced ischemic tolerance. A genetics-based approach using SphK2- and CCL2-null mice showed both SphK2 and CCL2 to be necessary for the induction of ischemic tolerance following preconditioning with hypoxia, the hypoxia-mimetic cobalt chloride, or the sphingosine-1-phosphate (S1P) agonist FTY720. A pharmacologic approach confirmed the necessity of HIF signaling for all three preconditioning stimuli, and showed the SphK/S1P pathway to transduce tolerance via the S1P1 receptor. Additionally, our data suggest significant cross-talk between HIF and SphK2-produced S1P signaling, which together act to upregulate CCL2 expression. Overall, HIF, SphK, S1P, and CCL2 participate in a signaling cascade to induce the gene expression responsible for the stroke-tolerant phenotype established by hypoxic and FTY720 preconditioning. The identification of these common molecular mediators involved in signaling the genomic response to multiple preconditioning stimuli provides several targets for therapeutic manipulation.
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DOI：
10.1165/rcmb.2010-0264oc
发表时间：
2011-07-01
影响因子：
6.4
作者：
Chao, Jie;Donham, Paula;Gonzalez, Norberto C.
通讯作者：
Gonzalez, Norberto C.
影响因子：
1.7
作者：
Miller, BA;Perez, RS;Gidday, JM
通讯作者：
Gidday, JM
DOI：
10.1152/ajpheart.01101.2003
发表时间：
2004-10-01
影响因子：
4.8
作者：
Chen, XL;Grey, JY;Kunsch, C
通讯作者：
Kunsch, C
影响因子：
4.8
作者：
Brinkmann, V;Davis, MD;Lynch, KR
通讯作者：
Lynch, KR
影响因子：
4
作者：
Lin, Chi Iou;Chen, Chiung-Nien;Lee, Hsinyu
通讯作者：
Lee, Hsinyu