ATR/Chk1 signaling induces autophagy through sumoylated RhoB-mediated lysosomal translocation of TSC2 after DNA damage.
ATR/Chk1 signaling induces autophagy through sumoylated RhoB-mediated lysosomal translocation of TSC2 after DNA damage.
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DNA 损伤后，ATR/Chk1 信号通过 sumoylated RhoB 介导的 TSC2 溶酶体易位诱导自噬
DOI：
10.1038/s41467-018-06556-9
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发表时间：
2018-10-08
影响因子：
16.6
通讯作者：
Wang HR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu M;Zeng T;Zhang X;Liu C;Wu Z;Yao L;Xie C;Xia H;Lin Q;Xie L;Zhou D;Deng X;Chan HL;Zhao TJ;Wang HR
DNA损伤可以诱导自噬;然而，其潜在机制在很大程度上仍然未知。在这里，我们报告说，DNA损伤导致自噬通过ATR/Chk 1/RhoB介导的溶酶体招募的TSC复合物和随后的mTORC 1抑制。由紫外线（UV）或烷化剂甲基甲磺酸（MMS）引起的DNA损伤导致Chk 1磷酸化小G T β RhoB。RhoB的磷酸化增强了其与TSC 2的相互作用，并促进其通过PIAS 1的SUMO化，这是RhoB/TSC复合物转运到溶酶体所必需的。结果，mTORC 1被抑制，自噬被激活。RhoB基因敲除可显著抑制TSC复合物的溶酶体转位和DNA损伤诱导的自噬。将野生型但不具有sumoylation抗性的RhoB重新引入RhoB−/−细胞中可以恢复自噬的发生。因此，我们的研究确定了一个分子机制的TSC复合物易位到溶酶体在响应DNA损伤，这取决于ATR/Chk 1介导的RhoB磷酸化和sumoylation。DNA损伤会导致自噬。在这里，作者揭示了ATR/Chk 1信号诱导的自噬响应DNA损伤的分子机制，通过ATR/Chk 1/RhoB介导的TSC复合物的溶酶体募集和随后的mTORC 1抑制。
DNA damage can induce autophagy; however, the underlying mechanism remains largely unknown. Here we report that DNA damage leads to autophagy through ATR/Chk1/RhoB-mediated lysosomal recruitment of TSC complex and subsequent mTORC1 inhibition. DNA damage caused by ultraviolet light (UV) or alkylating agent methyl methanesulphonate (MMS) results in phosphorylation of small GTPase RhoB by Chk1. Phosphorylation of RhoB enhances its interaction with the TSC2, and promotes its sumoylation by PIAS1, which is required for RhoB/TSC complex to translocate to lysosomes. As a result, mTORC1 is inhibited, and autophagy is activated. Knockout of RhoB severely attenuates lysosomal translocation of TSC complex and the DNA damage-induced autophagy. Reintroducing wild-type but not sumoylation-resistant RhoB into RhoB−/− cells restores the onset of autophagy. Hence, our study identifies a molecular mechanism for translocation of TSC complex to lysosomes in response to DNA damage, which depends on ATR/Chk1-mediated RhoB phosphorylation and sumoylation. DNA damage can lead to autophagy. Here the authors reveal a molecular mechanism for ATR/Chk1 signaling-induced autophagy in response to DNA damage, through an ATR/Chk1/RhoB-mediated lysosomal recruitment of TSC complex and subsequent mTORC1 inhibition.
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影响因子：
16
作者：
Kroemer G;Mariño G;Levine B
通讯作者：
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通讯作者：
Teleman AA
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作者：
Kim, Dong-Myung;Chung, Kyung-Sook;Seo, Yeon-Soo
通讯作者：
Seo, Yeon-Soo
DOI：
10.1038/nrm3735
发表时间：
2014-02
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
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--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1146/annurev-pathol-020712-163918
发表时间：
2013-01-24
期刊：
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--
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Debnath J