Overexpression of leptin receptors in pancreatic islets of Zucker diabetic fatty rats restores GLUT-2, glucokinase, and glucose-stimulated insulin secretion.
Overexpression of leptin receptors in pancreatic islets of Zucker diabetic fatty rats restores GLUT-2, glucokinase, and glucose-stimulated insulin secretion.
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Zucker 糖尿病肥胖大鼠胰岛中瘦素受体的过度表达可恢复 GLUT-2、葡萄糖激酶和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
DOI：
10.1073/pnas.95.20.11921
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发表时间：
1998
影响因子：
11.1
通讯作者：
Unger,RH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang,MY;Koyama,K;Shimabukuro,M;Mangelsdorf,D;Newgard,CB;Unger,RH
高 Km 葡萄糖转运蛋白 GLUT-2 和 β 细胞的高 Km 己糖激酶 (GK) 是葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) 所必需的。 Zucker 糖尿病脂肪 (ZDF) 大鼠的 β 细胞中 GLUT-2 表达在糖尿病 β 细胞功能障碍开始时显着降低。由于 ZDF 大鼠的瘦素受体 (OB-R) 基因突变是纯合子，因此对瘦素不敏感，因此我们通过输注重组腺病毒 (AdCMV-OB-Rb) 在糖尿病胰岛中表达野生型 OB-R 基因，以确定这是否逆转了异常。瘦素诱导磷酸化 STAT3 的增加，表明转移的野生型 OB-R 具有功能。在经过 AdCMV-OB-Rb 处理且不含瘦素的 ZDF 胰岛中，GLUT-2 蛋白上升了 17 倍，而瘦素则没有引起进一步的上升。没有瘦素的情况下，GK 蛋白增加了 7 倍，有瘦素的情况下，GK 蛋白增加了 12 倍。在没有瘦素的情况下，前胰岛素原 mRNA 增加了 64%，而在有瘦素的情况下，前胰岛素原 mRNA 增加了 64%，但需要瘦素来恢复 GSIS。氯贝丁酯和 9-顺式视黄酸是与过氧化物酶体增殖物激活剂受体 α (PPARα) 和类视黄醇 X 受体结合的配体，可上调正常大鼠胰岛中的 GLUT-2 表达，但在 ZDF 大鼠中则不然，因为 ZDF 大鼠中 PPARα 非常低。因为除非用瘦素治疗，否则糖尿病 ZDF 大鼠的胰岛脂肪含量仍然很高，因此 GSIS 的恢复似乎需要细胞内营养稳态的正常化，而 GLUT-2 和 GK 的上调不依赖于瘦素，只需要 OB-Rb 的高表达。
The high-Kmglucose transporter, GLUT-2, and the high-Kmhexokinase of β cells, glucokinase (GK), are required for glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). GLUT-2 expression in β cells of Zucker diabetic fatty (ZDF) rats is profoundly reduced at the onset of β-cell dysfunction of diabetes. Because ZDF rats are homozygous for a mutation in their leptin receptor (OB-R) gene and are therefore leptin-insensitive, we expressed the wild-type OB-R gene in diabetic islets by infusing a recombinant adenovirus (AdCMV-OB-Rb) to determine whether this reversed the abnormalities. Leptin induced a rise in phosphorylated STAT3, indicating that the transferred wild-type OB-R was functional. GLUT-2 protein rose 17-fold in AdCMV-OB-Rb-treated ZDF islets without leptin, and leptin caused no further rise. GK protein rose 7-fold without and 12-fold with leptin. Preproinsulin mRNA increased 64% without leptin and rose no further with leptin, but leptin was required to restore GSIS. Clofibrate and 9-cis-retinoic acid, the partner ligands for binding to peroxisome proliferator-activator receptor α (PPARα) and retinoid X receptor, up-regulated GLUT-2 expression in islets of normal rats, but not in ZDF rats, in which PPARα is very low. Because the fat content of islets of diabetic ZDF rats remains high unless they are treated with leptin, it appears that restoration of GSIS requires normalization of intracellular nutrient homeostasis, whereas up-regulation of GLUT-2 and GK is leptin-independent, requiring only high expression of OB-Rb.