Solution structure of a 2:1 quindoline-c-MYC G-quadruplex: insights into G-quadruplex-interactive small molecule drug design.
Solution structure of a 2:1 quindoline-c-MYC G-quadruplex: insights into G-quadruplex-interactive small molecule drug design.
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DOI：
10.1021/ja205646q
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发表时间：
2011-11-09
影响因子：
15
通讯作者：
Yang, Danzhou
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dai, Jixun;Carver, Megan;Hurley, Laurence H.;Yang, Danzhou
单分子平行链G-四链体结构被发现在基因启动子中是普遍存在的。c-MYC启动子的核酸酶超敏元件III 1（NHE III 1）可以形成转录活性和沉默形式，DNA G-四链体结构的形成已被证明是c-MYC转录沉默的关键。2：1的喹多啉-G-四链体复合物的溶液结构已经被解决，并显示出意想不到的功能，包括药物诱导的侧翼序列的重定向，以形成一个新的结合口袋。虽然3'和5'复合物总体上显示出相似的特征，但也存在一些可识别的差异，这些差异强调了堆叠和电子相互作用的重要性。对于第一次，我们描述的配体的形状，以及在确定药物结合特异性的两个侧翼碱基的重要性。这些结构为基于结构的合理设计结合到启动子元件中常见的单分子平行G-四链体的药物提供了重要的见解。
Unimolecular parallel-stranded G-quadruplex structures are found to be prevalent in gene promoters. The nuclease hypersensitivity element III1 (NHE III1) of the c-MYC promoter can form transcriptionally active and silenced forms and the formation of DNA G-quadruplex structures has been shown to be critical for c-MYC transcriptional silencing. The solution structure of a 2:1 quindoline–G-quadruplex complex has been solved and shows unexpected features, including the drug-induced reorientation of the flanking sequences to form a new binding pocket. While both 3’ and 5’ complexes show overall similar features, there are identifiable differences which emphasize the importance of both stacking and electronic interactions. For the first time we describe the importance of the shape of the ligand as well as the two flanking bases in determining drug binding specificity. These structures provide important insights for the structure-based rational design of drugs that bind to unimolecular parallel G-quadruplexes commonly found in promoter elements.
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