Smoothened variants explain the majority of drug resistance in basal cell carcinoma.
Smoothened variants explain the majority of drug resistance in basal cell carcinoma.
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平滑的变体解释了基底细胞癌中大多数耐药性。
DOI：
10.1016/j.ccell.2015.02.002
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发表时间：
2015-03-09
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Tang JY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Atwood SX;Sarin KY;Whitson RJ;Li JR;Kim G;Rezaee M;Ally MS;Kim J;Yao C;Chang AL;Oro AE;Tang JY
晚期基底细胞癌 (BCC) 经常通过未知机制获得对 Smoothened (SMO) 抑制剂的耐药性。在这里，我们在 50% (22/44) 的耐药 BCC 中发现了 SMO 突变，并表明这些突变在 SMO 抑制剂存在的情况下维持 Hedgehog 信号传导。改变包括定义抑制剂结合位点的四个配体结合口袋突变和赋予组成型活性和抑制剂抗性的四个变体，阐明确保受体自动抑制的关键残基。在存在 SMO 抑制剂的情况下，含有任一类 SMO 突变体的肿瘤细胞都能有效地战胜含有野生型 SMO 的细胞。最后，我们表明，两类 SMO 变体都对在 SMO 下游起作用的 aPKC-ι/λ 或 GLI2 抑制剂有反应，为 GLI 拮抗剂的临床使用奠定了基础。
Advanced basal cell carcinomas (BCCs) frequently acquire resistance to Smoothened (SMO) inhibitors through unknown mechanisms. Here, we identify SMO mutations in 50% (22/44) of resistant BCCs and show that these mutations maintain Hedgehog signaling in the presence of SMO inhibitors. Alterations include four ligand binding pocket mutations defining sites of inhibitor binding and four variants confering constitutive activity and inhibitor resistance, illuminating pivotal residues that ensure receptor autoinhibition. In the presence of a SMO inhibitor, tumor cells containing either class of SMO mutants effectively outcompete cells containing the wild type SMO. Finally, we show that both classes of SMO variants respond to aPKC-ι/λ or GLI2 inhibitors that operate downstream of SMO, setting the stage for the clinical use of GLI antagonists.
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