Causal Genetic Inference Using Haplotypes as Instrumental Variables.
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DOI：
10.1002/gepi.21940
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发表时间：
2016-01
影响因子：
2.1
通讯作者：
Feng R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang F;Meyer NJ;Walley KR;Russell JA;Feng R
在基因型和基因或蛋白质表达谱都可用的基因组研究中，基因或蛋白质对临床结果的因果影响可以通过使用遗传变异作为工具变量（IV）来推断。引入IV的目的是消除可能混淆生物标志物和结果之间关系的未观察到的因素的影响。IV框架下的有效推理需要成对关联和通路排他性。在这些假设中，IV表达关联需要很强，才能使因果效应估计值无偏。然而，少量的单核苷酸多态性（SNP）往往提供有限的解释基因或蛋白质表达的变异性，只能作为弱IV。在这项研究中，我们建议用单倍型替代单核苷酸多态性作为IV，以增加变异表达的关联，从而改善表达的因果效应推断。在经典的两阶段程序中，我们开发了一个单倍型回归模型结合模型选择程序，以确定最佳的仪器。新方法的性能进行了评估，通过模拟，并与IV方法使用观察到的多个SNP进行比较。我们的研究结果显示，在完整或缺失基因型的情况下，与仅使用观察到的SNP相比，使用单倍型检测基因或蛋白质对结果的因果效应的能力有所提高。我们将我们提出的方法应用于研究白细胞介素-1 β（IL-1β）蛋白表达对脓毒症后90天生存率的影响，发现过度表达的IL-1β可能会增加死亡率。
In genomic studies with both genotypes and gene or protein expression profile available, causal effects of gene or protein on clinical outcomes can be inferred through using genetic variants as instrumental variables (IVs). The goal of introducing IV is to remove the effects of unobserved factors that may confound the relationship between the biomarkers and the outcome. A valid inference under the IV framework requires pairwise associations and pathway exclusivity. Among these assumptions, the IV expression association needs to be strong for the casual effect estimates to be unbiased. However, a small number of single nucleotide polymorphisms (SNPs) often provide limited explanation of the variability in the gene or protein expression and can only serve as weak IVs. In this study, we propose to replace SNPs with haplotypes as IVs to increase the variant-expression association and thus improve the casual effect inference of the expression. In the classical two-stage procedure, we developed a haplotype regression model combined with a model selection procedure to identify optimal instruments. The performance of the new method was evaluated through simulations and compared with the IV approaches using observed multiple SNPs. Our results showed the gain of power to detect a causal effect of gene or protein on the outcome using haplotypes compared with using only observed SNPs, under either complete or missing genotype scenarios. We applied our proposed method to a study of the effect of interleukin-1 beta (IL-1β) protein expression on the 90-day survival following sepsis and found that overly expressed IL-1β is likely to increase mortality.
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DOI：
10.1073/pnas.0409722102
发表时间：
2005-03-01
影响因子：
11.1
作者：
Campbell, JS;Hughes, SD;Fausto, N
通讯作者：
Fausto, N
影响因子：
8.4
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通讯作者：
Murray, Michael P.
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