Small-molecule-induced DNA damage identifies alternative DNA structures in human genes.
Small-molecule-induced DNA damage identifies alternative DNA structures in human genes.
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DOI：
10.1038/nchembio.780
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发表时间：
2012-02-05
影响因子：
14.8
通讯作者：
Jackson, Stephen P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rodriguez, Raphael;Miller, Kyle M.;Forment, Josep V.;Bradshaw, Charles R.;Nikan, Mehran;Britton, Sebastien;Oelschlaegel, Tobias;Xhemalce, Blerta;Balasubramanian, Shankar;Jackson, Stephen P.
富含鸟嘌呤的DNA序列在体外可以采用非沃森-克里克结构，在人类基因组中很普遍。然而，这种结构是否正常存在于哺乳动物细胞中，几十年来一直是积极研究的主题。在这里，我们表明，G-四链体相互作用的药物pyridostatin通过诱导复制和转录依赖的DNA损伤促进人类癌细胞的生长停滞。DNA损伤标记物γ H2 AX的染色质免疫沉淀序列（ChIP-Seq）分析提供了吡啶抑制素诱导的损伤位点的全基因组分布，并显示吡啶抑制素靶向含有具有G-四链体形成倾向的序列簇的基因体。结果，吡啶抑制素调节了这些基因的表达，包括原癌基因SRC。我们观察到，pyridostatin降低SRC蛋白水平和SRC依赖的细胞运动在人乳腺癌细胞，验证SRC作为一个目标。我们的公正的方法来定义基因组位点的药物作用建立了一个框架，发现功能性DNA药物相互作用。
Guanine-rich DNA sequences that can adopt non-Watson-Crick structures in vitro are prevalent in the human genome. Whether such structures normally exist in mammalian cells has, however, been the subject of active research for decades. Here, we show that the G-quadruplex interacting drug pyridostatin promoted growth arrest in human cancer cells via inducing replication- and transcription-dependent DNA damage. Chromatin immunoprecipitation sequence (ChIP-Seq) analysis of the DNA damage marker γH2AX provided the genome-wide distribution of pyridostatin-induced sites of damage, and revealed that pyridostatin targets gene bodies containing clusters of sequences with a propensity for G-quadruplex formation. As a result, pyridostatin modulated the expression of these genes, including the proto-oncogene SRC. We observed that pyridostatin reduced SRC protein levels and SRC-dependent cellular motility in human breast cancer cells, validating SRC as a target. Our unbiased approach to define genomic sites of action for a drug establishes a framework for discovering functional DNA-drug interactions.
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影响因子：
4.3
作者：
Massip, Laurent;Caron, Pierre;Legube, Gaelle
通讯作者：
Legube, Gaelle
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16
作者：
Ciccia A;Elledge SJ
通讯作者：
Elledge SJ
影响因子：
64.5
作者：
Law, Martin J.;Lower, Karen M.;Gibbons, Richard J.
通讯作者：
Gibbons, Richard J.
影响因子：
14.9
作者：
Eddy, Johanna;Maizels, Nancy
通讯作者：
Maizels, Nancy
DOI：
10.1126/science.1175653
发表时间：
2009-08-07
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Cahoon LA;Seifert HS
通讯作者：
Seifert HS