Substrate ubiquitination retains misfolded membrane proteins in the endoplasmic reticulum for degradation.
Substrate ubiquitination retains misfolded membrane proteins in the endoplasmic reticulum for degradation.
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底物泛素化保留了内质网中错误折叠的膜蛋白，以降解。
DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109717
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发表时间：
2021-09-21
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Brodsky JL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun Z;Guerriero CJ;Brodsky JL
为了维持分泌途径的保真度，错误折叠的蛋白质通常保留在内质网（ER）中并被选择用于ER相关降解（ERAD）。可溶性错误折叠蛋白质使用ER分子伴侣进行保留，但将异常膜蛋白限制在ER的机制尚不清楚。事实上，一些错误折叠的膜蛋白逃离ER并运输到溶酶体/液泡。为此，我们描述了一个模型基板，SZ*，它包含ER输出信号，但也有针对性的ERAD。我们观察到，当伴侣依赖的SZ* 泛素化受损时，ER保留减少。此外，将线性四泛素基序附加到SZ* 上覆盖ER输出。通过筛选已知的泛素结合蛋白，我们然后正相关SZ* 保留与Ubx 2结合。Ubx 2的缺失也抑制了另一种错误折叠的膜蛋白的保留。我们的研究结果表明，多聚泛素化是足以保留错误折叠的膜蛋白在ER之前ERAD。Sun等人描述了错误折叠的膜蛋白如何在分泌途径中被递送用于ERAD或ER后降解。通过使用可以访问这两种途径的模型底物，他们表明底物保留需要伴侣依赖性底物泛素化和与保守的ER膜蛋白Ubx 2的相互作用。
To maintain secretory pathway fidelity, misfolded proteins are commonly retained in the endoplasmic reticulum (ER) and selected for ER-associated degradation (ERAD). Soluble misfolded proteins use ER chaperones for retention, but the machinery that restricts aberrant membrane proteins to the ER is unclear. In fact, some misfolded membrane proteins escape the ER and traffic to the lysosome/vacuole. To this end, we describe a model substrate, SZ*, that contains an ER export signal but is also targeted for ERAD. We observe decreased ER retention when chaperone-dependent SZ* ubiquitination is compromised. In addition, appending a linear tetra-ubiquitin motif onto SZ* overrides ER export. By screening known ubiquitin-binding proteins, we then positively correlate SZ* retention with Ubx2 binding. Deletion of Ubx2 also inhibits the retention of another misfolded membrane protein. Our results indicate that polyubiquitination is sufficient to retain misfolded membrane proteins in the ER prior to ERAD. Sun et al. characterize how misfolded membrane proteins are delivered for either ERAD or post-ER degradation in the secretory pathway. By using a model substrate that can access both pathways, they show that substrate retention requires chaperone-dependent substrate ubiquitination and interaction with a conserved ER membrane protein, Ubx2.
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