Development of Intrathecal AAV9 Gene Therapy for Giant Axonal Neuropathy.
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DOI：
10.1016/j.omtm.2018.02.005
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发表时间：
2018-06-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gray SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bailey RM;Armao D;Nagabhushan Kalburgi S;Gray SJ
NIH 资助的一项 I 期临床试验正在进行中，以测试使用病毒介导的 GAN 基因替换治疗巨大轴突神经病 (GAN) 的潜在方法 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02362438)。该试验标志着人类鞘内 (IT) 腺相关病毒 (AAV) 基因转移的首次实例。 GAN 是一种罕见的儿童神经退行性疾病，由编码吉加松蛋白的 GAN 基因的常染色体隐性功能丧失突变引起。 Gigaxonin 参与中间丝 (IF) 的调节、周转和降解。 GAN 的病理特征是巨大的轴突肿胀，充满了无序的 IF 堆积。在此，我们描述了目前在临床试验中使用的携带人类 GAN 转基因 (AAV9/JeT-GAN) 正常副本的 AAV 载体的开发和表征。 AAV/JeT-GAN 治疗在细胞培养中几天内恢复了患者成纤维细胞中 IF 的正常配置，在 GAN KO 小鼠中则在 4 周内恢复了 IF 的正常配置。在老年 GAN KO 小鼠中 IT 递送 AAV9/JeT-GAN 保留了坐骨神经超微结构，减少了神经元 IF 积累并减弱了旋转功能障碍。该策略使野生型吉加索宁在小鼠的三七总皂甙和中枢神经系统中持续表达至少一年。这些结果支持 AAV9/JeT-GAN 对 GAN 患者潜在治疗结果和治疗的临床评估。
An NIH-sponsored phase I clinical trial is underway to test a potential treatment for giant axonal neuropathy (GAN) using viral-mediated GAN gene replacement (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02362438). This trial marks the first instance of intrathecal (IT) adeno-associated viral (AAV) gene transfer in humans. GAN is a rare pediatric neurodegenerative disorder caused by autosomal recessive loss-of-function mutations in the GAN gene, which encodes the gigaxonin protein. Gigaxonin is involved in the regulation, turnover, and degradation of intermediate filaments (IFs). The pathologic signature of GAN is giant axonal swellings filled with disorganized accumulations of IFs. Herein, we describe the development and characterization of the AAV vector carrying a normal copy of the human GAN transgene (AAV9/JeT-GAN) currently employed in the clinical trial. Treatment with AAV/JeT-GAN restored the normal configuration of IFs in patient fibroblasts within days in cell culture and by 4 weeks in GAN KO mice. IT delivery of AAV9/JeT-GAN in aged GAN KO mice preserved sciatic nerve ultrastructure, reduced neuronal IF accumulations and attenuated rotarod dysfunction. This strategy conferred sustained wild-type gigaxonin expression across the PNS and CNS for at least 1 year in mice. These results support the clinical evaluation of AAV9/JeT-GAN for potential therapeutic outcomes and treatment for GAN patients.
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