Superoxide-lowering therapy with TEMPOL reverses arterial dysfunction with aging in mice.
Superoxide-lowering therapy with TEMPOL reverses arterial dysfunction with aging in mice.
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DOI：
10.1111/j.1474-9726.2011.00783.x
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发表时间：
2012-04
期刊：
影响因子：
7.8
通讯作者：
Sindler AL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fleenor BS;Seals DR;Zigler ML;Sindler AL
为了检验抗氧化酶超氧化物歧化酶 (SOD) 模拟物 TEMPOL 改善动脉老化的假设，年轻（Y，4-6 个月）和老年（O，26-28 个月）雄性 C57BL6 小鼠接受常规或补充 TEMPOL (1mM) 的饮用水 3 周（n=8/组）。 O 中的主动脉超氧化物含量高出 65%（与 Y 相比，p<0.05），经 TEMPOL 标准化。 O 具有较大的弹性动脉硬化，如主动脉脉搏波速度较大（aPWV，508 ± 22 与 418 ± 22 AU）所示，这与外膜胶原 I 表达增加相关（与 Y 相比，p<0.05）。 TEMPOL 在体内逆转了与年龄相关的 aPWV (434 ± 21 AU) 和胶原蛋白的增加，SOD 在体外逆转了老年大鼠外膜成纤维细胞中胶原蛋白 I 的增加。 O 的离体颈动脉内皮功能受损，表现为乙酰胆碱刺激的内皮依赖性扩张 (EDD) 减少（75.6 ± 3.2 对比 94.5 ± 2.0%），而一氧化氮 (NO) 生物利用度 (L-NAME) 降低与内皮 NO 合酶 (eNOS) 表达降低相关（p<0.05 对比 Y）。 TEMPOL 恢复了 O 中的 EDD (94.5 ± 1.4%)、NO 生物利用度和 eNOS。O 中硝基酪氨酸和 NADPH 氧化酶的表达增加了约 100–200%，MnSOD 降低了约 75%（与 Y 相比，p<0.05）。 TEMPOL 使 O 中的硝基酪氨酸和 NADPH 氧化酶标准化，而不影响 MnSOD。主动脉促炎细胞因子在 O 中较高（与 Y 相比，p<0.05），并通过 TEMPOL 进行标准化。用 TEMPOL 短期治疗过量的超氧化物可改善大弹性动脉硬化和衰老引起的内皮功能障碍，这与动脉 I 型胶原蛋白、eNOS、氧化应激和炎症的正常化有关。
To test the hypothesis that the antioxidant enzyme superoxide dismutase (SOD) mimetic TEMPOL improves arterial aging, young (Y, 4–6 mo) and old (O, 26–28 mo) male C57BL6 mice received regular or TEMPOL-supplemented (1mM) drinking water for 3 weeks (n=8/group). Aortic superoxide was 65% greater in O (p<0.05 vs. Y), which was normalized by TEMPOL. O had large elastic artery stiffening, as indicated by greater aortic pulse wave velocity (aPWV, 508 ± 22 vs. 418 ± 22 AU), which was associated with increased adventitial collagen I expression (p<0.05 vs. Y). TEMPOL reversed the age-associated increases in aPWV (434 ± 21 AU) and collagen in vivo, and SOD reversed increases in collagen I in adventitial fibroblasts from older rats in vitro. Isolated carotid arteries of O had impaired endothelial function as indicated by reduced acetylcholine-stimulated endothelium-dependent dilation (EDD) (75.6 ± 3.2 vs. 94.5 ± 2.0%) mediated by reduced nitric oxide (NO) bioavailability (L-NAME) associated with decreased endothelial NO synthase (eNOS) expression (p<0.05 vs. Y). TEMPOL restored EDD (94.5 ± 1.4%), NO bioavailability and eNOS in O. Nitrotyrosine and expression of NADPH oxidase were ~100–200% greater, and MnSOD was ~75% lower in O (p<0.05 vs. Y). TEMPOL normalized nitrotyrosine and NADPH oxidase in O, without affecting MnSOD. Aortic pro-inflammatory cytokines were greater in O (p<0.05 vs. Y) and normalized by TEMPOL. Short-term treatment of excessive superoxide with TEMPOL ameliorates large elastic artery stiffening and endothelial dysfunction with aging, and this is associated with normalization of arterial collagen I, eNOS, oxidative stress and inflammation.
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