Lymphocyte-specific compensation for XLF/cernunnos end-joining functions in V(D)J recombination.
Lymphocyte-specific compensation for XLF/cernunnos end-joining functions in V(D)J recombination.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2008.07.017
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发表时间：
2008-09-05
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Zha, Shan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Gang;Alt, Frederick W.;Cheng, Hwei-Ling;Brush, James W.;Goff, Peter H.;Murphy, Mike M.;Franco, Sonia;Zhang, Yu;Zha, Shan
XLF/Cernunnos（以下简称“XLF”）突变导致人类淋巴细胞减少，各种研究表明XLF在经典非同源末端连接（C-NHEJ）中起作用。我们现在发现，缺乏xlf的小鼠胚胎成纤维细胞对电离辐射（IR）敏感，支持V(D)J重组的能力严重受损。然而，xlf缺陷小鼠的成熟淋巴细胞数量仅轻微减少。此外，缺乏xlf的亲b系虽然对ir敏感，但在接近野生型的水平上进行V(D)J重组。相应地，XLF/p53双缺陷小鼠不明显倾向于发生前b型淋巴瘤，而先前表征的C-NHEJ/p53缺陷小鼠发生前b型淋巴瘤；然而，像其他C-NHEJ/p53缺陷小鼠一样，它们仍然会发展成成神经管细胞瘤。尽管发育中的B细胞的V(D)J重组几乎正常，但缺乏xlf的成熟B细胞在IgH类开关重组方面存在中度缺陷。总之，我们的研究结果表明XLF是C-NHEJ因子，但也表明发育中的小鼠淋巴细胞含有细胞类型特异性因子/途径，以补偿V(D)J重组过程中XLF功能的缺失。
Mutations in XLF/Cernunnos (hereafter called "XLF") cause lymphocytopenia in humans, and various studies suggest an XLF role in classical non-homologous end joining (C-NHEJ). We now find that XLF-deficient mouse embryonic fibroblasts are ionizing radiation (IR) sensitive and severely impaired for ability to support V(D)J recombination. Yet, mature lymphocyte numbers in XLF-deficient mice are only modestly decreased. Moreover, XLF-deficient pro-B lines, while IR-sensitive, carry out V(D)J recombination at nearly wild-type levels. Correspondingly, XLF/p53-double-deficient mice are not markedly prone to the pro-B lymphomas that occur in previously characterized C-NHEJ/p53-deficient mice; however, like other C-NHEJ/p53-deficient mice they still develop medulloblastomas. Despite nearly normal V(D)J recombination in developing B cells, XLF-deficient mature B cells are moderately defective for IgH class switch recombination. Together, our results implicate XLF as a C-NHEJ factor, but also indicate that developing mouse lymphocytes harbor cell type specific factors/pathways that compensate for absence of XLF function during V(D)J recombination.
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