A role for a specific cholesterol interaction in stabilizing the Apo configuration of the human A(2A) adenosine receptor.
A role for a specific cholesterol interaction in stabilizing the Apo configuration of the human A(2A) adenosine receptor.
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DOI：
10.1016/j.str.2009.10.010
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发表时间：
2009-12-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Voth GA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lyman E;Higgs C;Kim B;Lupyan D;Shelley JC;Farid R;Voth GA
G 蛋白偶联受体的功能受到脂质环境的严格调节。对无胆固醇双层中的 A2A 受体（结合或不结合拮抗剂 ZM241385）进行的长时间尺度分子动力学模拟（总计约 3 微秒）证明了缺乏胆固醇的膜区域中 apo 受体中螺旋 II 的不稳定性。我们直接观察到胆固醇结合的作用是稳定螺旋 II 以防止屈曲型变形，这也许合理化了 A2A 受体仅在胆固醇存在时才与 G 蛋白偶联的观察结果。结果表明，A2A 受体可能充当巧合检测器，仅在胆固醇和激动剂同时存在的情况下才会激活。我们还观察到了先前假设的螺旋 VI 上色氨酸“旋转异构开关”的构象，其中螺旋 V 上的苯丙氨酸将色氨酸定位在配体结合口袋之外。
The function of G-protein coupled receptors is tightly modulated by the lipid environment. Long timescale molecular dynamics simulations (totaling ~3 microsec) of the A2A receptor in cholesterol-free bilayers, with and without the antagonist ZM241385 bound, demonstrate an instability of helix II in the apo receptor in cholesterol-poor membrane regions. We directly observe that the effect of cholesterol binding is to stabilize helix II against a buckling type deformation, perhaps rationalizing the observation that the A2A receptor couples to G-protein only in the presence of cholesterol. The results suggest a mechanism by which the A2A receptor may function as a coincidence detector, activating only in the presence of both cholesterol and agonist. We also observed a previously hypothesized conformation of the tryptophan “rotameric switch” on helix VI in which a phenylalanine on helix V positions the tryptophan out of the ligand binding pocket.
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DOI：
10.1073/pnas.0811065106
发表时间：
2009-03-24
影响因子：
11.1
作者：
Dror, Ron O.;Arlow, Daniel H.;Shaw, David E.
通讯作者：
Shaw, David E.
影响因子：
2.9
作者：
Altenbach, C;Klein-Seetharaman, J;Hubbell, WL
通讯作者：
Hubbell, WL
影响因子：
4.8
作者：
Ballesteros, JA;Jensen, AD;Javitch, JA
通讯作者：
Javitch, JA
影响因子：
11.2
作者：
DURING, MJ;SPENCER, DD
通讯作者：
SPENCER, DD
影响因子：
6.8
作者：
Klepeis, John L.;Lindorff-Larsen, Kresten;Shaw, David E.
通讯作者：
Shaw, David E.