Arrhythmia-associated calmodulin variants interact with KCNQ1 to confer aberrant membrane trafficking and function.
Arrhythmia-associated calmodulin variants interact with KCNQ1 to confer aberrant membrane trafficking and function.
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DOI：
10.1093/pnasnexus/pgad335
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发表时间：
2023-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Silva, Jonathan R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kang, Po wei;Woodbury, Lucy;Angsutararux, Paweorn;Sambare, Namit;Shi, Jingyi;Marras, Martina;Abella, Carlota;Bedi, Anish;Zinn, DeShawn;Cui, Jianmin;Silva, Jonathan R.
钙调蛋白 (CaM) 的错义变异使患者容易出现与高死亡率相关的心律失常（“钙调蛋白病”）。由于 CaM 调节许多关键的心脏离子通道，了解与 CaM 变异心律失常相关的疾病机制需要阐明个体 CaM 变异对不同通道的影响。 CaM 的一个关键调节目标是承载 IK 电流的 KCNQ1 (KV7.1) 电压门控钾通道。然而，关于 CaM 变体如何与 KCNQ1 相互作用或影响其功能，人们知之甚少。在这里，我们采取多管齐下的方法，采用活细胞荧光共振能量转移结合测定、荧光运输测定和功能电生理学来表征 > 10 种心律失常相关的 CaM 变异，以了解对 KCNQ1 CaM 结合、膜运输和通道功能的影响。我们鉴定出一种变体 (G114W)，其与 KCNQ1 的结合严重减弱，但发现与生理 Ca2+ 范围内的 CaM 野生型相比，大多数其他 CaM 变体与 KCNQ1 具有相似的结合亲和力。我们进一步确定了影响 KCNQ1 和 IK 膜运输和/或基线电流激活动力学的几种 CaM 变异，从而描述了钙调蛋白病中的 KCNQ1 功能障碍。最后，我们确定了对 KCNQ1 功能没有影响的 CaM 变体。这项研究提供了广泛的功能数据，揭示了 CaM 变异如何通过引起异常的 KCNQ1 膜运输和电流传导来产生致心律失常底物。我们发现 CaM 变异对 KCNQ1 的调节并不一致，其影响从良性到显着功能丧失不等，这表明 CaM 变异如何通过多个心脏离子通道的失调使患者容易发生心律失常。 分类：生物、健康和医学科学、生理学
Missense variants in calmodulin (CaM) predispose patients to arrhythmias associated with high mortality rates (“calmodulinopathy”). As CaM regulates many key cardiac ion channels, an understanding of disease mechanism associated with CaM variant arrhythmias requires elucidating individual CaM variant effects on distinct channels. One key CaM regulatory target is the KCNQ1 (KV7.1) voltage-gated potassium channel that carries the IKs current. Yet, relatively little is known as to how CaM variants interact with KCNQ1 or affect its function. Here, we take a multipronged approach employing a live-cell fluorescence resonance energy transfer binding assay, fluorescence trafficking assay, and functional electrophysiology to characterize >10 arrhythmia-associated CaM variants for effect on KCNQ1 CaM binding, membrane trafficking, and channel function. We identify one variant (G114W) that exhibits severely weakened binding to KCNQ1 but find that most other CaM variants interact with similar binding affinity to KCNQ1 when compared with CaM wild-type over physiological Ca2+ ranges. We further identify several CaM variants that affect KCNQ1 and IKs membrane trafficking and/or baseline current activation kinetics, thereby delineating KCNQ1 dysfunction in calmodulinopathy. Lastly, we identify CaM variants with no effect on KCNQ1 function. This study provides extensive functional data that reveal how CaM variants contribute to creating a proarrhythmic substrate by causing abnormal KCNQ1 membrane trafficking and current conduction. We find that CaM variant regulation of KCNQ1 is not uniform with effects varying from benign to significant loss of function, suggesting how CaM variants predispose patients to arrhythmia via the dysregulation of multiple cardiac ion channels. Classification: Biological, Health, and Medical Sciences, Physiology
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影响因子：
4.8
作者：
Jensen HH;Brohus M;Nyegaard M;Overgaard MT
通讯作者：
Overgaard MT
DOI：
10.1085/jgp.104.1.87
发表时间：
1994-07
期刊：
The Journal of general physiology
影响因子：
--
作者：
Cui J;Kline RP;Pennefather P;Cohen IS
通讯作者：
Cohen IS
影响因子：
16.6
作者：
Hou P;Eldstrom J;Shi J;Zhong L;McFarland K;Gao Y;Fedida D;Cui J
通讯作者：
Cui J
影响因子：
4
作者：
Alberdi, Araitz;Gomis-Perez, Carolina;Villarroel, Alvaro
通讯作者：
Villarroel, Alvaro
影响因子：
16.2
作者：
Erickson, MG;Alseikhan, BA;Yue, DT
通讯作者：
Yue, DT