HIF activation causes synthetic lethality between the VHL tumor suppressor and the EZH1 histone methyltransferase.
HIF activation causes synthetic lethality between the VHL tumor suppressor and the EZH1 histone methyltransferase.
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DOI：
10.1126/scitranslmed.aal5272
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发表时间：
2017-07-12
影响因子：
17.1
通讯作者：
Kaelin WG Jr
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chakraborty AA;Nakamura E;Qi J;Creech A;Jaffe JD;Paulk J;Novak JS;Nagulapalli K;McBrayer SK;Cowley GS;Pineda J;Song J;Wang YE;Carr SA;Root DE;Signoretti S;Bradner JE;Kaelin WG Jr
von Hippel Lindau肿瘤抑制蛋白（pVHL）的失活是肾癌最常见形式（透明细胞肾细胞癌（ccRCC））中的标志性病变。pVHL缺失导致HIF靶基因的转录激活，包括编码组蛋白赖氨酸脱甲基酶的许多基因。此外，在这种疾病中，染色质调节因子经常发生突变。我们发现，ccRCC显示H3 K27乙酰化增加，并向单或未甲基化的H3 K27转移，这是由H3 K27脱甲基酶活性的HIF依赖性增加引起的。使用聚焦的shRNA文库以及CRISPR/Cas9和药理学抑制剂，我们发现pVHL缺陷的ccRCC细胞高度依赖H3 K27甲基转移酶EZH 1存活。因此，靶向EZH 1在ccRCC中可能是治疗有用的。
Inactivation of the von Hippel Lindau tumor suppressor protein (pVHL) is the signature lesion in the most common form of kidney cancer, clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). pVHL loss causes the transcriptional activation of HIF target genes, including many genes that encode histone lysine demethylases. Moreover, chromatin regulators are frequently mutated in this disease. We found that ccRCC displays increased H3K27 acetylation and a shift towards mono or unmethylated H3K27 caused by a HIF-dependent increase in H3K27 demethylase activity. Using a focused shRNA library, as well as CRISPR/Cas9 and a pharmacological inhibitor, we discovered that pVHL-defective ccRCC cells are hyperdependent on the H3K27 methyltransferase EZH1 for survival. Therefore, targeting EZH1 could be therapeutically useful in ccRCC.
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影响因子：
7.7
作者：
Balbas MD;Evans MJ;Hosfield DJ;Wongvipat J;Arora VK;Watson PA;Chen Y;Greene GL;Shen Y;Sawyers CL
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Lee, Shuet Theng;Li, Zhimei;Yu, Qiang
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Yu, Qiang
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Cao, R;Zhang, Y
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Zhang, Y
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