HOXC6 Is transcriptionally regulated via coordination of MLL histone methylase and estrogen receptor in an estrogen environment.
HOXC6 Is transcriptionally regulated via coordination of MLL histone methylase and estrogen receptor in an estrogen environment.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2011.05.050
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发表时间：
2011-08-12
影响因子：
5.6
通讯作者：
Mandal SS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ansari KI;Hussain I;Shrestha B;Kasiri S;Mandal SS
含有 HOXC6 基因的同源框在乳腺发育、产奶中发挥着关键作用，并且在乳腺癌和前列腺癌中过度表达。我们证明 HOXC6 受雌激素 (E2) 转录调节。 HOXC6 启动子包含两个假定的雌激素反应元件 (ERE)，称为 ERE11/2 和 ERE21/2。使用基于荧光素酶的报告基因测定进行的启动子分析表明，两种 ERE 对 E2 都有反应，ERE11/2 比 ERE21/2 反应更灵敏。雌激素受体 ERα 和 ERβ 以 E2 依赖性方式与这些 ERE 结合，反义介导的 ER 敲低抑制了 HOXC6 表达的 E2 依赖性激活。同样，组蛋白甲基化酶 MLL2 和 MLL3 的敲低会降低 E2 介导的 HOXC6 激活。然而，MLL1 或 MLL4 的耗尽没有显示出显着的影响。 MLL2 和 MLL3 以 E2 依赖性方式与 HOXC6 ERE 结合。相比之下，在没有E2的情况下与HOXC6启动子结合的MLL1和MLL4在暴露于E2时减少。 MLL2 和 MLL3 在组蛋白 H3K4 三甲基化以及 E2 依赖性反式激活过程中 HOXC6 启动子中一般转录因子和 RNAP II 的募集中发挥关键作用。在 E2 不存在的情况下，核受体辅阻遏物 N-CoR 和 SAFB1 结合在 HOXC6 启动子中，并且在 E2 处理后这种结合减少，表明它们在非激活条件下抑制 HOXC6 基因表达中发挥着关键作用。 ERα 或 ERβ 的敲低消除了 E2 依赖性 MLL2 和 MLL3 招募到 HOXC6 启动子中，这表明 ER 在这些 MLL 招募到 HOXC6 启动子中的关键作用。总体而言，我们的研究表明 HOXC6 是一种雌激素响应基因，组蛋白甲基化酶 MLL2 和 MLL3 与 ERα 和 ERβ 协调，以 E2 依赖性方式转录调节 HOXC6。
Homeobox containing gene HOXC6 is a critical player in mammary gland development, milk production and is overexpressed in breast and prostate cancer. We demonstrated that HOXC6 is transcriptionally regulated by estrogen (E2). HOXC6 promoter contains two putative estrogen-response elements (EREs), termed as ERE11/2 and ERE21/2. Promoter analysis using luciferase based reporter assay demonstrated that both EREs are responsive to E2, ERE11/2 being more responsive than ERE21/2. Estrogen receptors, ERα and ERβ, bind to these EREs in an E2-dependent manner and antisense-mediated knockdown of ERs suppressed the E2-dependent activation of HOXC6 expression. Similarly, knockdown of histone methylases, MLL2 and MLL3, decreased E2-mediated activation of HOXC6. However, depletion of MLL1 or MLL4 showed no significant effect. MLL2 and MLL3 were bound to the HOXC6 EREs in an E2-dependent manner. In contrast, MLL1 and MLL4 that were bound to the HOXC6 promoter in the absence of E2, decreased upon exposure to E2. MLL2 and MLL3 play key roles in histone H3K4-trimethylation and recruitment of general transcription factors and RNAP II in the HOXC6 promoter during E2-dependent transactivation. Nuclear receptor corepressors N-CoR and SAFB1 were bound in the HOXC6 promoter in absence of E2 and that binding were decreased upon E2-treatment indicating their critical roles in suppressing HOXC6 gene expression under non-activated condition. Knockdown of either ERα or ERβ abolished E2-dependent recruitment of MLL2 and MLL3 into the HOXC6 promoter demonstrating key roles of ERs in recruitment of these MLLs into HOXC6 promoter. Overall, our studies demonstrated that HOXC6 is an estrogen-responsive gene and histone methylases MLL2 and MLL3, in coordination with ERα and ERβ, transcriptionally regulate HOXC6 in an E2-dependent manner.
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DOI：
10.1111/j.1742-4658.2010.07609.x
发表时间：
2010-04
期刊：
The FEBS journal
影响因子：
--
作者：
Cosgrove MS;Patel A
通讯作者：
Patel A
影响因子：
11.2
作者：
Dreijerink, Koen M. A.;Mulder, Klaas W.;Timmers, H. Th. Marc
通讯作者：
Timmers, H. Th. Marc
影响因子：
9.2
作者：
Ernst, P;Mabon, M;Korsmeyer, SJ
通讯作者：
Korsmeyer, SJ
影响因子：
4.6
作者：
Glaser, S;Schaft, J;Stewart, AF
通讯作者：
Stewart, AF
影响因子：
8.8
作者：
Canaani, E;Nakamura, T;Rozovskaia, T;Smith, S T;Mori, T;Croce, C M;Mazo, A
通讯作者：
Mazo, A