An ARF-independent c-MYC-activated tumor suppression pathway mediated by ribosomal protein-Mdm2 Interaction.
An ARF-independent c-MYC-activated tumor suppression pathway mediated by ribosomal protein-Mdm2 Interaction.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2010.08.007
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发表时间：
2010-09-14
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Zhang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Macias E;Jin A;Deisenroth C;Bhat K;Mao H;Lindström MS;Zhang Y
体外研究表明，抑制核糖体生物发生可以通过核糖体蛋白（RP）介导的Mdm2 E3连接酶活性的抑制来激活p53。为了研究RP-Mdm2相互作用的生理意义，我们让小鼠在Mdm2的锌指中携带与癌症相关的半胱氨酸到苯丙氨酸的替代，从而破坏其与RPL5和RPL11的结合。携带这种突变的小鼠，虽然对DNA损伤保持正常的p53反应，但对核糖体生物发生的扰动缺乏p53反应。RP-Mdm2相互作用的丧失显著加速了Eμ-Myc诱导的淋巴瘤发生。此外，核糖体扰动诱导的p53反应不需要肿瘤抑制因子p19Arf。总的来说，我们的研究结果表明，RP-Mdm2相互作用是一种真正的p53应激信号通路，可被异常核糖体生物发生激活，对于防止致癌的c- myc诱导的肿瘤发生至关重要。
In vitro studies have shown that inhibition of ribosomal biogenesis can activate p53 through ribosomal protein (RP)-mediated suppression of Mdm2 E3 ligase activity. To study the physiological significance of the RP-Mdm2 interaction, we generated mice carrying a cancer-associated cysteine-to-phenylalanine substitution in the zinc finger of Mdm2 that disrupted its binding to RPL5 and RPL11. Mice harboring this mutation, although retain normal p53 response to DNA damage, lack p53 response to perturbations in ribosome biogenesis. Loss of RP-Mdm2 interaction significantly accelerates Eμ-Myc induced lymphomagenesis. Furthermore, ribosomal perturbation induced p53 response does not require tumor suppressor p19Arf. Collectively, our findings establish RP-Mdm2 interaction as a genuine p53 stress-signaling pathway activated by aberrant ribosomal biogenesis and essential for safeguarding against oncogenic c-Myc-induced tumorigenesis.
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