Persistence of self-reactive CD8+ T cells in the CNS requires TOX-dependent chromatin remodeling.
Persistence of self-reactive CD8+ T cells in the CNS requires TOX-dependent chromatin remodeling.
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DOI：
10.1038/s41467-021-21109-3
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发表时间：
2021-02-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Merkler D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Page N;Lemeille S;Vincenti I;Klimek B;Mariotte A;Wagner I;Di Liberto G;Kaye J;Merkler D
自身反应性CD8+ T细胞是自身免疫性疾病中进行性组织损伤的重要介质，但这些细胞功能适应的分子程序尚不清楚。在这里，我们的特点的转录和表观遗传景观的自我反应性CD8+ T细胞在小鼠模型的持久中枢神经系统（CNS）自身免疫，并比较它的人口的CNS居民的记忆CD8+ T细胞出现急性病毒感染。我们发现，自身免疫性CD8+ T细胞坚持在自身抗原的网站表现出特征性的转录调控，以及不同的表观遗传重塑。这种自身反应性CD8+ T细胞命运取决于DNA结合HMG盒蛋白TOX的转录调节，该蛋白TOX重塑超过400个基因组区域，包括基因座如Tcf7，其对CD8+ T细胞的干细胞性至关重要。持续暴露于CNS自身抗原可维持自身反应性CD8+ T细胞中的TOX水平，而CD8+ T细胞中TOX的基因消除导致炎症CNS中自身反应性CD8+ T细胞的持续时间缩短。我们的研究建立并表征了在CNS自身免疫中实现慢性T细胞驱动的免疫病理学的遗传分化程序。中枢神经系统中有害的自身反应性CD8+ T细胞的转录适应过程尚未完全了解。在这里，作者使用了一个系统，其中自身反应性和病毒产生的CD8+ T细胞直接在体内进行比较，并证明TOX表达有助于通过改变染色质可及性来维持自身反应性CD8+ T细胞。
Self-reactive CD8+ T cells are important mediators of progressive tissue damage in autoimmune diseases, but the molecular program underlying these cells’ functional adaptation is unclear. Here we characterize the transcriptional and epigenetic landscape of self-reactive CD8+ T cells in a mouse model of protracted central nervous system (CNS) autoimmunity and compare it to populations of CNS-resident memory CD8+ T cells emerging from acute viral infection. We find that autoimmune CD8+ T cells persisting at sites of self-antigen exhibit characteristic transcriptional regulation together with distinct epigenetic remodeling. This self-reactive CD8+ T cell fate depends on the transcriptional regulation by the DNA-binding HMG-box protein TOX which remodels more than 400 genomic regions including loci such as Tcf7, which is central to stemness of CD8+ T cells. Continuous exposure to CNS self-antigen sustains TOX levels in self-reactive CD8+ T cells, whereas genetic ablation of TOX in CD8+ T cells results in shortened persistence of self-reactive CD8+ T cells in the inflamed CNS. Our study establishes and characterizes the genetic differentiation program enabling chronic T cell-driven immunopathology in CNS autoimmunity. The transcriptional adaptation processes of harmful self-reactive CD8+ T cells in the central nervous system are not well understood. Here the authors use a system in which self-reactive and virally generated CD8+ T cells are directly compared in vivo and demonstrate that TOX expression contributes to maintenance of auto-reactive CD8+ T cells through alteration of chromatin accessibility.
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影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
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作者：
Im SJ;Hashimoto M;Gerner MY;Lee J;Kissick HT;Burger MC;Shan Q;Hale JS;Lee J;Nasti TH;Sharpe AH;Freeman GJ;Germain RN;Nakaya HI;Xue HH;Ahmed R
通讯作者：
Ahmed R
影响因子：
16.6
作者：
Kallert SM;Darbre S;Bonilla WV;Kreutzfeldt M;Page N;Müller P;Kreuzaler M;Lu M;Favre S;Kreppel F;Löhning M;Luther SA;Zippelius A;Merkler D;Pinschewer DD
通讯作者：
Pinschewer DD
DOI：
10.1098/rspb.2011.0453
发表时间：
2011-11-22
影响因子：
4.7
作者：
Graw, Frederik;Richter, Kirsten;Regoes, Roland R.
通讯作者：
Regoes, Roland R.
影响因子：
64.8
作者：
Khan, Omar;Giles, Josephine R.;Wherry, E. John
通讯作者：
Wherry, E. John