Avidity-dependent programming of autoreactive T cells in T1D.
Avidity-dependent programming of autoreactive T cells in T1D.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0098074
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Nepom GT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Durinovic-Belló I;Gersuk VH;Ni C;Wu R;Thorpe J;Jospe N;Sanda S;Greenbaum CJ;Nepom GT
自身反应性T细胞的命运决定依赖于T细胞选择期间的一系列亲合力依赖性相互作用，其由两种一般类型的信号表示，一种基于T细胞发育期间的抗原表达和密度，一种基于解释TCR相互作用的亲合力以指导发育结果的基因。我们使用胰岛素原特异性HLA II类四聚体来纯化和确定1型糖尿病（T1 D）中差异选择下自身反应性T细胞的转录特征，其中胰岛素（INS）基因型由调节胸腺中胰岛素原表达水平的保护性和易感性等位基因组成。在具有易感INS-VNTR基因型的个体中观察到胰岛素原特异性T细胞中类固醇核受体家族4A（NR 4A）和早期生长反应家族基因的上调，这表明T1 D中T细胞库的亲合力依赖性命运决定机制。NR 4A基因作为TCR信号强度的翻译者，通过转录修饰指导中枢和外周T细胞的命运决定。我们提出，在T1 D低亲合力自身反应性T细胞中维持NR 4A指导的程序反映了他们先前受胰岛素原表达影响的发育经验，确定了允许自身免疫的途径。
Fate determination for autoreactive T cells relies on a series of avidity-dependent interactions during T cell selection, represented by two general types of signals, one based on antigen expression and density during T cell development, and one based on genes that interpret the avidity of TCR interaction to guide developmental outcome. We used proinsulin-specific HLA class II tetramers to purify and determine transcriptional signatures for autoreactive T cells under differential selection in type 1 diabetes (T1D), in which insulin (INS) genotypes consist of protective and susceptible alleles that regulate the level of proinsulin expression in the thymus. Upregulation of steroid nuclear receptor family 4A (NR4A) and early growth response family genes in proinsulin-specific T cells was observed in individuals with susceptible INS-VNTR genotypes, suggesting a mechanism for avidity-dependent fate determination of the T cell repertoire in T1D. The NR4A genes act as translators of TCR signal strength that guide central and peripheral T cell fate decisions through transcriptional modification. We propose that maintenance of an NR4A-guided program in low avidity autoreactive T cells in T1D reflects their prior developmental experience influenced by proinsulin expression, identifying a pathway permissive for autoimmunity.
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