Integrative Bayesian Analysis Identifies Rhabdomyosarcoma Disease Genes.
Integrative Bayesian Analysis Identifies Rhabdomyosarcoma Disease Genes.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.06.006
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发表时间：
2018-07-03
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Skapek SX
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu L;Zheng Y;Liu J;Rakheja D;Singleterry S;Laetsch TW;Shern JF;Khan J;Triche TJ;Hawkins DS;Amatruda JF;Skapek SX
对于包括横纹肌肉瘤在内的多种癌症来说，识别致癌驱动因素和肿瘤抑制因子仍然是一项挑战。预计由DNA拷贝数变体加密的基因表达变化特别重要，我们开发了一种计算和实验策略，将贝叶斯算法和CRISPR/Cas9“迷你池”筛查结合在一起，使疾病基因的基因组规模评估和功能验证成为可能。这种名为iExCN的算法确定了29个横纹肌肉瘤驱动因子和抑制因子，它们富含细胞周期和核酸结合活性。功能研究表明，许多iExCN基因代表横纹肌肉瘤特定的或共同的易感性。互补性实验解决了作用模式，并证明了在骨骼肌分化过程中多个iExCN基因的协同抑制。对两个独立队列的分析表明，存在拷贝数变化的iExCN基因的数量与存活率相关。我们的发现突出了横纹肌肉瘤作为一种癌症，其中多个驱动因素影响疾病生物学，并展示了iExCN揭示癌症中以前未识别的疾病基因的普遍能力。
Identifying oncogenic drivers and tumor suppressors remains a challenge for many forms of cancer, including rhabdomyosarcoma. Anticipating gene expression alterations encrypted by DNA copy-number variants to be particularly important, we developed a computational and experimental strategy incorporating a Bayesian algorithm and CRISPR/Cas9 “mini-pool” screen enabling both genome-scale assessment of disease genes and functional validation. The algorithm, called iExCN, identified 29 rhabdomyosarcoma drivers and suppressors enriched for cell cycle and nucleic acid binding activities. Functional studies showed many iExCN genes to represent rhabdomyosarcoma line-specific or shared vulnerabilities. Complementary experiments addressed modes of action and demonstrated coordinated repression of multiple iExCN genes during skeletal muscle differentiation. Analysis of two separate cohorts revealed that the number of iExCN genes harboring copy-number alterations correlates with survival. Our findings highlight rhabdomyosarcoma as a cancer in which multiple drivers influence disease biology and demonstrate a generalizable capacity for iExCN to unmask previously-unrecognized disease genes in cancer.
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