Skp2 suppresses apoptosis in Rb1-deficient tumours by limiting E2F1 activity.
Skp2 suppresses apoptosis in Rb1-deficient tumours by limiting E2F1 activity.
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DOI：
10.1038/ncomms4463
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发表时间：
2014-03-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhu, Liang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu, Zhonglei;Bauzon, Frederick;Fu, Hao;Cui, Jinhua;Zhao, Hongling;Nakayama, Keiko;Nakayama, Keiich I.;Zhu, Liang
pRb抑制肿瘤的一种机制是抑制E2 F1。因此，E2 f1缺失减少了Rb 1缺失后的肿瘤发生。然而，E2 F1促进增殖和凋亡。因此，目前尚不清楚去阻遏的E2 F1如何促进肿瘤发生。pRb功能的另一种机制是抑制Skp 2以升高p27从而抑制增殖。然而，Skp 2缺失诱导细胞凋亡，而不是增殖停滞，在Rb 1缺乏垂体肿瘤发生。在这里，我们表明，Rb 1缺失诱导E2 F1靶基因在Skp 2的情况下更高的表达。当Rb 1被Skp 2敲除或p27 T187 A敲入缺失时，E2 F1结合较少的细胞周期蛋白A，但结合更多的靶启动子，这表明稳定的p27阻止细胞周期蛋白A结合和抑制E2 F1。在Rb 1缺陷的垂体肿瘤发生中，Skp 2缺失或p27 T187 A突变将E2 F1的作用从增殖转变为凋亡。这些发现描绘了一个pRb-Skp 2-p27-细胞周期蛋白A-E2 F1通路，该通路决定了Rb 1缺陷肿瘤发生中E2 F1是增殖还是凋亡。
One mechanism of tumor suppression by pRb is repressing E2F1. Hence, E2f1 deletion diminishes tumorigenesis following Rb1 loss. However, E2F1 promotes both proliferation and apoptosis. It therefore remains unclear how de-repressed E2F1 promotes tumorigenesis. Another mechanism of pRb function is repressing Skp2 to elevate p27 to arrest proliferation. However, Skp2 deletion induced apoptosis, not proliferation arrest, in Rb1 deficient pituitary tumorigenesis. Here, we show that Rb1 deletion induces higher expression of E2F1 target genes in the absence of Skp2. E2F1 binds less cyclin A but more target promoters when Rb1 is deleted with Skp2 knockout or p27T187A knockin, suggesting that stabilized p27 prevents cyclin A from binding and inhibiting E2F1. In Rb1 deficient pituitary tumorigenesis, Skp2 deletion or p27T187A mutation converts E2F1’s role from proliferative to apoptotic. These findings delineate a pRb-Skp2-p27-cyclin A-E2F1 pathway that determines whether E2F1 is proliferative or apoptotic in Rb1 deficient tumorigenesis.
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