A dynamic dual role of IL-2 signaling in the two-step differentiation process of adaptive regulatory T cells.
A dynamic dual role of IL-2 signaling in the two-step differentiation process of adaptive regulatory T cells.
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IL-2 信号在适应性调节性 T 细胞两步分化过程中的动态双重作用
DOI：
10.4049/jimmunol.1200751
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发表时间：
2013-04-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Stepkowski SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo Z;Khattar M;Schroder PM;Miyahara Y;Wang G;He X;Chen W;Stepkowski SM
适应性 CD4+Foxp3+ 调节性 T (iTreg) 细胞在胸腺外产生的分子机制尚未完全明确。我们发现，脾 CD4+CD25+Foxp3− 细胞暴露于 IL-2（而非其他 γc 细胞因子）会导致 Stat5 磷酸化，并在约 10% 的细胞中诱导 Foxp3 表达。因此，IL-2/Stat5 信号传导对于外周 CD4+CD25+Foxp3− iTreg 细胞前体细胞中 Foxp3 的诱导可能至关重要。在此，为了进一步明确IL-2在iTreg细胞前体形成及其随后的Foxp3表达中的作用，我们设计了两步iTreg细胞分化模型。在最初的“调节”步骤中，CD4+CD25−Foxp3− 幼稚 T 细胞被 TCR 刺激激活。在此步骤中需要通过 Jak3-Stat5 抑制 IL-2 信号传导，以生成含有 iTreg 细胞前体的 CD4+CD25+Foxp3− 细胞。在随后由细胞因子驱动的 Foxp3 诱导步骤中，IL-2 是诱导这些 iTreg 细胞前体中 Foxp3 表达的最有效的细胞因子。这种两步法产生了大量具有相对稳定表达 Foxp3 的 iTreg 细胞，能够预防 Rag1−/− 小鼠中 CD4+CD45RBhigh 细胞介导的结肠炎。总而言之，虽然 T 细胞启动时 IL-2 信号传导的初始抑制会产生 iTreg 细胞前体，但这些前体细胞中 IL-2 信号传导的后续激活会诱导 Foxp3 的表达。这些发现增进了对 iTreg 细胞分化的理解，并可能促进 iTreg 细胞在免疫疾病中的治疗应用。
The molecular mechanism of the extrathymic generation of adaptive CD4+Foxp3+ regulatory T (iTreg) cells remains incompletely defined. We show that exposure of splenic CD4+CD25+Foxp3− cells to IL-2, but not other γc cytokines, resulted in Stat5 phosphorylation and induced Foxp3 expression in ~10% of the cells. Thus, IL-2/Stat5 signaling may be critical for Foxp3 induction in peripheral CD4+CD25+Foxp3− iTreg cell precursors. Herein, to further define the role of IL-2 in the formation of iTreg cell precursors as well as their subsequent Foxp3 expression, we designed a two-step iTreg cell differentiation model. During the initial “conditioning” step, CD4+CD25−Foxp3− naïve T cells were activated by TCR stimulation. Inhibition of IL-2 signaling via Jak3-Stat5 was required during this step to generate CD4+CD25+Foxp3− cells containing iTreg cell precursors. During the subsequent Foxp3-induction step driven by cytokines, IL-2 was the most potent cytokine to induce Foxp3 expression in these iTreg cell precursors. This two-step method generated a large number of iTreg cells with relatively stable expression of Foxp3, which were able to prevent CD4+CD45RBhigh cell-mediated colitis in Rag1−/− mice. Taken together, while initial inhibition of IL-2 signaling upon T cell priming generates iTreg cell precursors, subsequent activation of IL-2 signaling in these precursors induces the expression of Foxp3. These findings advance the understanding of iTreg cell differentiation, and may facilitate the therapeutic use of iTreg cells in immune disorders.
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