IRE1α deficiency promotes tumor cell death and eIF2α degradation through PERK dipendent autophagy.
IRE1α deficiency promotes tumor cell death and eIF2α degradation through PERK dipendent autophagy.
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DOI：
10.1038/s41420-017-0002-9
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发表时间：
2018-12
影响因子：
7
通讯作者：
Di Renzo L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Storniolo A;Alfano V;Carbotta S;Ferretti E;Di Renzo L
内质网（ER）应激传感器以协调的方式起作用。在本研究中，我们研究了IRE1α和PERK通路与ER应激U937细胞和BC3细胞存活的关系。为此，我们研究了亚细胞毒浓度的Tunicamycin对ire1 α-精通细胞和ire1 α-缺乏细胞的影响，通过4μ8 C的药理学抑制或通过特异性siRNA下调。我们发现任何一种类型的IRE1α缺乏都会影响eIF2α的表达并导致细胞死亡增加。PERK抑制剂GSK2606414和PERK特异性siRNA阻止eIF2α下调，恢复细胞存活。这种蛋白的降解是由于自噬，因为它是由巴菲霉素而不是蛋白酶体抑制阻止的。此外，自噬通量的激活依赖于PERK。此外，组织蛋白酶B抑制剂CA074可防止eIF2α降解并减少细胞死亡。综上所述，这些结果表明，内质网应激细胞中IRE1α缺乏通过PERK依赖性自噬导致eIF2α（一种重要的蛋白质翻译分子）的意外减少。因此，IRE1/XBP1抑制剂可能是一种可行的肿瘤治疗策略，而PERK抑制剂可能会消失。
Sensors of endoplasmic reticulum (ER) stress function in a co-ordinated manner. In the present study we investigated the relationship between IRE1α and PERK pathways and survival of ER stressed U937 cells and BC3 cells. To this end, we investigated the effects of a subcytotoxic concentration of Tunicamycin in IRE1α-proficient and in IRE1α-deficient cells, by pharmacological inhibition with 4μ8 C or down-regulation by specific siRNA. We show that either type of IRE1α deficiency affects eIF2α expression and causes cell death increase. GSK2606414, a PERK inhibitor, and PERK specific siRNA prevent eIF2α down-regulation and restore cell survival. Degradation of this protein is due to autophagy, as it is prevented by bafilomycin and not by proteasome inhibition. Furthermore, activation of the autophagy flux is PERK dependent. Also the Cathepsin B inhibitor CA074 prevents eIF2α from degradation and reduces cell death. Altogether, these results show that IRE1α deficiency in ER stressed cells leads to an unexpected decrease of eIF2α, an important molecule for protein translation, through PERK dependent autophagy. Thus, IRE1/XBP1 inhibitors may represent a feasible strategy for tumor therapy, while PERK inhibitors may vanish the goal.
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影响因子：
37.3
作者：
Matusali G;Arena G;De Leo A;Di Renzo L;Mattia E
通讯作者：
Mattia E
影响因子：
16
作者：
Harding, HP;Zhang, YH;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
影响因子：
16
作者：
Kroemer G;Mariño G;Levine B
通讯作者：
Levine B
DOI：
10.1101/sqb.2001.66.499
发表时间：
2001-01-01
期刊：
COLD SPRING HARBOR SYMPOSIA ON QUANTITATIVE BIOLOGY
影响因子：
--
作者：
Harding, HP;Novoa, I;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
影响因子：
7.2
作者：
Hirsch, Irina;Weiwad, Matthias;Ferrari, David Michael
通讯作者：
Ferrari, David Michael