MK5 activates Rag transcription via Foxo1 in developing B cells.
MK5 activates Rag transcription via Foxo1 in developing B cells.
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DOI：
10.1084/jem.20130498
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发表时间：
2013-07-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Schlissel MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chow KT;Timblin GA;McWhirter SM;Schlissel MS
激酶MK 5磷酸化并激活Foxo 1的丝氨酸215，这种修饰是Foxo 1诱导Rag转录所必需的。Foxo 1是B细胞发育过程中Rag（重组激活基因）转录的关键直接调节因子，因此对于抗原受体多样性库的产生至关重要。虽然Foxo 1的调控已在许多细胞类型中被广泛研究，但在B细胞中调节Foxo 1的途径尚未完全阐明。通过筛选一组Foxo 1突变体，我们确定Foxo 1上的丝氨酸215是一个新的磷酸化位点，对Rag转录的激活至关重要。S215突变强烈减弱Rag的反式激活，但不影响大多数其他Foxo 1靶基因。我们发现，MK 5，MAPK激活的蛋白激酶，是一个以前未确定的上游调节Foxo 1。MK 5是必要的，足以激活Rag转录转化和原代pro-B细胞。总之，我们的实验表明，MK 5通过Foxo 1的磷酸化在发育中的B细胞中正向调节Rag转录。
The kinase MK5 phosphorylates and activates Foxo1 at serine 215, and this modification is required for Foxo1 to induce Rag transcription. Foxo1 is a critical, direct regulator of Rag (recombination activating gene) transcription during B cell development and is thus essential for the generation of a diverse repertoire of antigen receptors. Although Foxo1 regulation has been widely studied in many cell types, pathways regulating Foxo1 in B cells have not been fully elucidated. By screening a panel of Foxo1 mutants, we identified serine 215 on Foxo1 as a novel phosphorylation site that is essential for the activation of Rag transcription. Mutation of S215 strongly attenuated transactivation of Rag but did not affect most other Foxo1 target genes. We show that MK5, a MAPK-activated protein kinase, is a previously unidentified upstream regulator of Foxo1. MK5 was necessary and sufficient to activate Rag transcription in transformed and primary pro–B cells. Together, our experiments show that MK5 positively regulates Rag transcription via phosphorylation of Foxo1 in developing B cells.
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