Large-scale chemical dissection of mitochondrial function.
Large-scale chemical dissection of mitochondrial function.
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DOI：
10.1038/nbt1387
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发表时间：
2008-03
影响因子：
46.9
通讯作者：
Mootha, Vamsi K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wagner, Bridget K.;Kitami, Toshimori;Gilbert, Tamara J.;Peck, David;Ramanathan, Arvind;Schreiber, Stuart L.;Golub, Todd R.;Mootha, Vamsi K.
线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）是生理学和疾病发病机制的核心。为了系统地研究其活性和调节，我们在肌肉细胞中的2490种化学扰动中进行了广泛的OXPHOS生理学以及核和线粒体基因表达的测定。通过挖掘所产生的纲要，我们发现：（1）蛋白质合成抑制剂可以解偶联核和线粒体转录的协调;（2）HMG-CoA还原酶抑制剂的一个子集，与非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂组合，可以引起线粒体毒性，为他汀类药物相关肌病提供线索;和（3）结构多样的微管抑制剂通过PGC-1α/ERRα依赖性机制刺激OXPHOS转录，同时抑制活性氧，因此可能在治疗与年龄相关的退行性疾病中具有实用性。我们的筛选纲要是免费提供的，可用作了解线粒体生物学和毒性的发现工具，并确定新的治疗方法。
Mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) is central to physiology and disease pathogenesis. To systematically investigate its activity and regulation, we performed a wide range of assays of OXPHOS physiology and nuclear and mitochondrial gene expression across 2490 chemical perturbations in muscle cells. Through mining of the resulting compendium, we discovered that: (1) protein synthesis inhibitors can de-couple coordination of nuclear and mitochondrial transcription; (2) a subset of HMG-CoA reductase inhibitors, in combination with nonselective beta-adrenergic receptor antagonists, can cause mitochondrial toxicity, providing clues into statin-associated myopathy; and (3) structurally diverse microtubule inhibitors stimulate OXPHOS transcription while suppressing reactive oxygen species, via a PGC-1α/ERRα-dependent mechanism, and thus may have utility in treating age-associated degenerative disorders. Our screening compendium is freely available and can be used as a discovery tool for understanding mitochondrial biology and toxicity, and identifying novel therapeutics.
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