The myosin mesa and the basis of hypercontractility caused by hypertrophic cardiomyopathy mutations.
The myosin mesa and the basis of hypercontractility caused by hypertrophic cardiomyopathy mutations.
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DOI：
10.1038/nsmb.3408
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发表时间：
2017-06
影响因子：
16.8
通讯作者：
Spudich JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nag S;Trivedi DV;Sarkar SS;Adhikari AS;Sunitha MS;Sutton S;Ruppel KM;Spudich JA
肥厚型心肌病（HCM）主要由β-心肌肌球蛋白和肌球蛋白结合蛋白-C（MyBP-C）突变引起。到目前为止，测量的肌球蛋白收缩参数的变化并不能解释这种突变引起的临床过度收缩。我们认为，过度收缩是由于肌球蛋白头（S1）的数量增加，可用于生产力。为了支持这一假设，我们证明了肌动蛋白激活的人β-心肌肌球蛋白ATP酶的肌球蛋白尾（S2）依赖性功能调节。此外，我们发现S2和MyBP-C都与S1结合，并且S1或MyBP-C的磷酸化减弱了这些相互作用。重要的是，S1-S2相互作用也被四个肌球蛋白HCM引起的突变削弱，而不是被另外两个突变削弱。为了解释这些实验结果，我们提出了一个工作结构模型，涉及多种相互作用，包括与肌球蛋白自己的S2和MyBP-C，保持肌球蛋白在一个隔离状态。
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is primarily caused by mutations in β-cardiac myosin and myosin-binding protein-C (MyBP-C). Changes in the contractile parameters of myosin measured so far do not explain the clinical hypercontractility caused by such mutations. We propose that hypercontractility is due to an increase in the number of myosin heads (S1) that are accessible for force production. In support of this hypothesis, we demonstrate myosin tail (S2)-dependent functional regulation of actin-activated human β-cardiac myosin ATPase. In addition, we show that both S2 and MyBP-C bind to S1 and that phosphorylation of either S1 or MyBP-C weakens these interactions. Importantly, the S1-S2 interaction is also weakened by four myosin HCM-causing mutations but not by two other mutations. To explain these experimental results, we propose a working structural model involving multiple interactions, including those with myosin’s own S2 and MyBP-C, that hold myosin in a sequestered state.
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影响因子：
20.1
作者：
Harris SP;Lyons RG;Bezold KL
通讯作者：
Bezold KL
DOI：
10.1073/pnas.0606741103
发表时间：
2006-11-21
影响因子：
11.1
作者：
Blankenfeldt, Wulf;Thoma, Nicolas H.;Schlichting, Ilme
通讯作者：
Schlichting, Ilme
影响因子：
8.8
作者：
Adhikari, Arjun S.;Kooiker, Kristina B.;Ruppel, Kathleen M.
通讯作者：
Ruppel, Kathleen M.
影响因子：
5.6
作者：
Brito，Reicy;Alamo，Lorenzo;Padron，Raul
通讯作者：
Padron，Raul
影响因子：
5.6
作者：
Gruen, M;Gautel, M
通讯作者：
Gautel, M