Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer's disease with PET ligand APN-1607.
Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer's disease with PET ligand APN-1607.
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DOI：
10.1007/s00401-021-02294-3
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发表时间：
2021-05
影响因子：
12.7
通讯作者：
Goedert M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi Y;Murzin AG;Falcon B;Epstein A;Machin J;Tempest P;Newell KL;Vidal R;Garringer HJ;Sahara N;Higuchi M;Ghetti B;Jang MK;Scheres SHW;Goedert M
阿尔茨海默病（AD）的Tau和Aβ组装体可以使用正电子发射断层扫描（PET）在活体受试者中可视化。Tau组装体包含成对的螺旋和直丝（PHF和SF）。APN-1607（PM-PBB 3）是最近描述的用于AD和其他tau蛋白病的PET配体。由于不知道PET配体在tau折叠中的何处结合，我们使用电子冷冻显微镜（cryo-EM）来确定APN-1607在阿尔茨海默折叠中的结合位点。我们确定了PHF和SF的β-螺旋中的两个主要位点和SF的C形空腔中的第三个主要位点。此外，我们报告说，从后皮质萎缩（PCA）和原发性年龄相关性tau蛋白病变（PART）的tau蛋白丝是相同的AD。作为支持，荧光标记显示APN-1607与AD、PART和PCA中的神经元内包涵体结合。了解APN-1607与tau蛋白丝的结合模式可能会导致开发具有增加的特异性和结合活性的新配体。我们表明，冷冻电镜可用于确定淀粉样蛋白丝中的小分子的结合位点。在线版本包含补充材料，可通过10.1007/s 00401 -021-02294-3获得。
Tau and Aβ assemblies of Alzheimer’s disease (AD) can be visualized in living subjects using positron emission tomography (PET). Tau assemblies comprise paired helical and straight filaments (PHFs and SFs). APN-1607 (PM-PBB3) is a recently described PET ligand for AD and other tau proteinopathies. Since it is not known where in the tau folds PET ligands bind, we used electron cryo-microscopy (cryo-EM) to determine the binding sites of APN-1607 in the Alzheimer fold. We identified two major sites in the β-helix of PHFs and SFs and a third major site in the C-shaped cavity of SFs. In addition, we report that tau filaments from posterior cortical atrophy (PCA) and primary age-related tauopathy (PART) are identical to those from AD. In support, fluorescence labelling showed binding of APN-1607 to intraneuronal inclusions in AD, PART and PCA. Knowledge of the binding modes of APN-1607 to tau filaments may lead to the development of new ligands with increased specificity and binding activity. We show that cryo-EM can be used to identify the binding sites of small molecules in amyloid filaments. The online version contains supplementary material available at 10.1007/s00401-021-02294-3.
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影响因子：
3.4
作者：
Goedert M;Yamaguchi Y;Mishra SK;Higuchi M;Sahara N
通讯作者：
Sahara N
影响因子：
16.2
作者：
GOEDERT, M;SPILLANTINI, MG;CROWTHER, RA
通讯作者：
CROWTHER, RA
影响因子：
17.1
作者：
Herrmann, Uli S.;Schuetz, Anne K.;Aguzzi, Adriano
通讯作者：
Aguzzi, Adriano
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
3
作者：
He, Shaoda;Scheres, Sjors H. W.
通讯作者：
Scheres, Sjors H. W.