PAK-dependent STAT5 serine phosphorylation is required for BCR-ABL-induced leukemogenesis.
PAK-dependent STAT5 serine phosphorylation is required for BCR-ABL-induced leukemogenesis.
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转录因子STAT 5（信号转导和转录激活因子5）在血液恶性肿瘤中经常被激活，代表BCR-ABL癌基因下游的一个重要信号传导节点。STAT 5可以在三个位置磷酸化，在酪氨酸和两个丝氨酸S725和S779上。我们研究了STAT 5丝氨酸磷酸化对BCR-ABL诱导的白血病发生的重要性。在培养的骨髓细胞中，缺乏S725和S779磷酸化位点的STAT 5突变体（STAT 5SASA）的表达抑制转化并诱导凋亡。因此，STAT 5SASA BCR-ABL+细胞在体内表现出白血病潜力大幅降低，这主要是由于S779磷酸化的丧失导致的，S779磷酸化可以阻止STAT 5的核转位。三种不同的证据表明，S779被I组p21激活激酶（PAK）磷酸化。我们进一步表明，PAK依赖的STAT 5丝氨酸磷酸化不受BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂治疗。因此，干扰STAT 5磷酸化可能是靶向BCR-ABL诱导的恶性肿瘤的一种新的治疗方法。
The transcription factor STAT5 (signal transducer and activator of transcription 5) is frequently activated in hematological malignancies and represents an essential signaling node downstream of the BCR-ABL oncogene. STAT5 can be phosphorylated at three positions, on a tyrosine and on the two serines S725 and S779. We have investigated the importance of STAT5 serine phosphorylation for BCR-ABL-induced leukemogenesis. In cultured bone marrow cells, expression of a STAT5 mutant lacking the S725 and S779 phosphorylation sites (STAT5SASA) prohibits transformation and induces apoptosis. Accordingly, STAT5SASA BCR-ABL+ cells display a strongly reduced leukemic potential in vivo, predominantly caused by loss of S779 phosphorylation that prevents the nuclear translocation of STAT5. Three distinct lines of evidence indicate that S779 is phosphorylated by group I p21-activated kinase (PAK). We show further that PAK-dependent serine phosphorylation of STAT5 is unaffected by BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor treatment. Interfering with STAT5 phosphorylation could thus be a novel therapeutic approach to target BCR-ABL-induced malignancies.
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影响因子：
20.3
作者：
Hoelbl A;Kovacic B;Kerenyi MA;Simma O;Warsch W;Cui Y;Beug H;Hennighausen L;Moriggl R;Sexl V
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Melén, K;Kinnunen, L;Julkunen, I
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Bromberg, J
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McBride, KM;Banninger, G;Reich, NC
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