The CDK9 C-helix exhibits conformational plasticity that may explain the selectivity of CAN508.
The CDK9 C-helix exhibits conformational plasticity that may explain the selectivity of CAN508.
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DOI：
10.1021/cb2004516
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发表时间：
2012-05-18
影响因子：
4
通讯作者：
Endicott JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baumli S;Hole AJ;Noble ME;Endicott JA
CDK 9是正转录延伸因子B的激酶，并促进暂停的RNA聚合酶II向进行性转录延伸的转变。CDK 9是治疗癌症、心脏肥大和人类免疫缺陷病毒的有效靶点。在这里，我们分析了不同的CDK 9/细胞周期蛋白T的变体，以确定一种形式的复合物适用于抑制剂的设计。为了证明该系统的实用性，我们已经确定了CDK 9/细胞周期蛋白T和CDK 2/细胞周期蛋白A结合CDK 9特异性抑制剂CAN 508的晶体结构。结构比较揭示了CDK 9特异性构象变化，并鉴定了与α C-螺旋相邻的CDK 9特异性疏水口袋。通过与先前发表的CDK 9/细胞周期蛋白T/人类免疫缺陷病毒达特的结构比较，我们发现CDK 9 α C-螺旋具有一定程度的构象变异性，这具有用于抑制剂设计的潜力。
CDK9 is the kinase of positive transcription elongation factor b and facilitates the transition of paused RNA polymerase II to processive transcription elongation. CDK9 is a validated target for the treatment of cancer, cardiac hypertrophy, and human immunodeficiency virus. Here we analyze different CDK9/cyclin T variants to identify a form of the complex amenable to use in inhibitor design. To demonstrate the utility of this system, we have determined the crystal structures of CDK9/cyclin T and CDK2/cyclin A bound to the CDK9-specific inhibitor CAN508. Comparison of the structures reveals CDK9-specific conformational changes and identifies a CDK9-specific hydrophobic pocket, adjacent to the αC-helix. By comparison with a previously published structure of CDK9/cyclin T/human immunodeficiency virus TAT we find that the CDK9 αC-helix has a degree of conformational variability that has the potential to be exploited for inhibitor design.
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影响因子：
11.4
作者：
Baumli, Sonja;Lolli, Graziano;Johnson, Louise N.
通讯作者：
Johnson, Louise N.
影响因子：
--
作者：
Wang, Shudong;Griffiths, Gary;Fischer, Peter M.
通讯作者：
Fischer, Peter M.
影响因子：
13.3
作者：
Krystof, Vladimir;Chamrad, Ivo;Kohoutek, Jiri
通讯作者：
Kohoutek, Jiri
影响因子：
7.3
作者：
Krystof, Vladimir;Cankar, Petr;Strnad, Miroslav
通讯作者：
Strnad, Miroslav
DOI：
10.1073/pnas.0605224103
发表时间：
2006-10-24
影响因子：
11.1
作者：
Vedadi, Masoud;Niesen, Frank H.;Edwards, Aled M.
通讯作者：
Edwards, Aled M.