RhoA and ROCK mediate histamine-induced vascular leakage and anaphylactic shock.
RhoA and ROCK mediate histamine-induced vascular leakage and anaphylactic shock.
复制标题
Rhoa和Rock介导组胺引起的血管泄漏和过敏性休克。
DOI：
10.1038/ncomms7725
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发表时间：
2015-04-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
Gutkind, J. Silvio
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mikelis, Constantinos M.;Simaan, May;Ando, Koji;Fukuhara, Shigetomo;Sakurai, Atsuko;Amornphimoltham, Panomwat;Masedunskas, Andrius;Weigert, Roberto;Chavakis, Triantafyllos;Adams, Ralf H.;Offermanns, Stefan;Mochizuki, Naoki;Zheng, Yi;Gutkind, J. Silvio
组胺诱导的血管渗漏是许多高度流行的人类疾病的组成部分，包括过敏、哮喘和过敏反应。然而，组胺如何诱导内皮屏障的破坏还没有很好的定义。通过使用转基因动物模型，药理学抑制剂和合成生物学方法，在这里，我们表明，小GTdR RhoA介导组胺诱导的血管渗漏。组胺可导致粘着斑连接的快速形成，通过作用于H1 R Gα q偶联受体破坏内皮屏障，而H1 R Gα q偶联受体在内皮Gαq/11 KO小鼠中被钝化。干扰RhoA和ROCK功能可消除内皮通透性，而磷脂酶Cβ的作用有限。此外，内皮特异性RhoA基因缺失可防止体内血管渗漏和被动皮肤过敏反应，ROCK抑制剂可防止致死性全身过敏反应。这项研究支持了RhoA信号通路在血管通透性中的关键作用，从而为许多以异常血管渗漏为特征的人类疾病确定了新的药理学靶点。
Histamine-induced vascular leakage is an integral component of many highly prevalent human diseases, including allergies, asthma, and anaphylaxis. Yet, how histamine induces the disruption of the endothelial barrier is not well defined. By using genetically modified animal models, pharmacologic inhibitors, and a synthetic biology approach, here we show that the small GTPase RhoA mediates histamine-induced vascular leakage. Histamine causes the rapid formation of focal adherens junctions, disrupting the endothelial barrier by acting on H1R Gαq-coupled receptors, which is blunted in endothelial Gαq/11 KO mice. Interfering with RhoA and ROCK function abolishes endothelial permeability, while phospholipase Cβ plays a limited role. Moreover, endothelial-specific RhoA gene deletion prevents vascular leakage and passive cutaneous anaphylaxis in vivo, and ROCK inhibitors protect from lethal systemic anaphylaxis. This study supports a key role for the RhoA signaling circuitry in vascular permeability, thereby identifying novel pharmacological targets for many human diseases characterized by aberrant vascular leakage.
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影响因子：
4
作者：
Dejana, Elisabetta;Orsenigo, Fabrizio;Lampugnani, Maria Grazia
通讯作者：
Lampugnani, Maria Grazia
DOI：
10.1073/pnas.0700293104
发表时间：
2007-03-20
影响因子：
11.1
作者：
Armbruster, Blaine N.;Li, Xiang;Roth, Bryan L.
通讯作者：
Roth, Bryan L.
影响因子：
1.9
作者：
Huentelman, Matthew J.;Stephan, Dietrich A.;Talboom, Joshua;Corneveaux, Jason J.;Reiman, David A.;Gerber, Jill D.;Barnes, Carol A.;Alexander, Gene E.;Reiman, Eric M.;Bimonte-Nelson, Heather A.
通讯作者：
Bimonte-Nelson, Heather A.
在缺乏血小板激活因子受体的小鼠中，对内毒素具有完整敏感性的过敏反应受损。
影响因子：
15.3
作者：
Ishii, S;Kuwaki, T;Nagase, T;Maki, K;Tashiro, F;Sunaga, S;Cao, W H;Kume, K;Fukuchi, Y;Ikuta, K;Miyazaki, J;Kumada, M;Shimizu, T
通讯作者：
Shimizu, T
DOI：
10.1083/jcb.201301115
发表时间：
2013-09-16
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ando K;Fukuhara S;Moriya T;Obara Y;Nakahata N;Mochizuki N
通讯作者：
Mochizuki N