Retrotranslocation of a misfolded luminal ER protein by the ubiquitin-ligase Hrd1p.
Retrotranslocation of a misfolded luminal ER protein by the ubiquitin-ligase Hrd1p.
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DOI：
10.1016/j.cell.2010.10.028
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发表时间：
2010-11-12
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Rapoport TA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Carvalho P;Stanley AM;Rapoport TA
错误折叠的腔内内质网(ER)蛋白被逆转移位到胞浆中，并被泛素/蛋白酶体系统降解。这种ERAD-L途径需要一个由泛素连接酶Hrd1p和膜蛋白Hrd3p、Usa1p和Der1p组成的蛋白质复合体。在这里，我们证明Hrd1p是ERAD-L的中心膜成分；它的过度表达绕过了对Hrd1p-复合体其他成分的需要。Hrd1p的功能需要它的寡聚化，而在野生型细胞中，这是由Usa1p促进的。位点特异性光交联表明，在逆转录移位的早期阶段，Hrd1p与靠近降解信号的底物片段相互作用。这种相互作用伴随着底物通过其他ERAD成分的传递，需要Hrd1p的跨膜片段的存在，并取决于Hrd1p的泛素连接酶活性和CDC48P ATPase复合体的功能。我们的结果为Hrd1p如何促进多肽通过ER膜移动提供了一个模型。
Misfolded, luminal endoplasmic reticulum (ER) proteins are retro-translocated into the cytosol and degraded by the ubiquitin/proteasome system. This ERAD-L pathway requires a protein complex consisting of the ubiquitin ligase Hrd1p, which spans the ER membrane multiple times, and the membrane proteins Hrd3p, Usa1p, and Der1p. Here, we show that Hrd1p is the central membrane component in ERAD-L; its overexpression bypasses the need for the other components of the Hrd1p-complex. Hrd1p function requires its oligomerization, which in wild type cells is facilitated by Usa1p. Site-specific photocrosslinking indicates that, at early stages of retro-translocation, Hrd1p interacts with a substrate segment close to the degradation signal. This interaction follows the delivery of substrate through other ERAD components, requires the presence of transmembrane segments of Hrd1p, and depends on both the ubiquitin ligase activity of Hrd1p and the function of the Cdc48p ATPase complex. Our results suggest a model for how Hrd1p promotes polypeptide movement through the ER membrane.
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