Botulinum neurotoxin is shielded by NTNHA in an interlocked complex.
Botulinum neurotoxin is shielded by NTNHA in an interlocked complex.
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DOI：
10.1126/science.1214270
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发表时间：
2012-02-24
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jin R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu S;Rumpel S;Zhou J;Strotmeier J;Bigalke H;Perry K;Shoemaker CB;Rummel A;Jin R
植物神经毒素（BoNT）是一种剧毒物质，也是有效的药物。意外BoNT中毒通常发生在摄入肉毒梭菌污染的食物。在这里，我们提出了一个BoNT在复杂的梭菌无毒非血凝素（NTNHA）蛋白在2.7埃的晶体结构。生物化学和功能研究表明，NTNHA提供了大的和多价的结合界面，以保护BoNT免受胃肠道降解。此外，该结构突出了BoNT中以pH依赖性方式调节复合物组装的关键残基。总的来说，我们的研究结果定义了NTNHA在不利的胃肠道环境中保护BoNT并在进入循环时释放它的分子机制。这些结果将有助于设计用于抑制口服BoNT中毒的小分子，以及用于口服生物制剂的递送载体。
Botulinum neurotoxins (BoNTs) are highly poisonous substances that are also effective medicines. Accidental BoNT poisoning often occurs through ingestion of Clostridium botulinum-contaminated food. Here, we present the crystal structure of a BoNT in complex with a clostridial non-toxic non-hemagglutinin (NTNHA) protein at 2.7 angstrom. Biochemical and functional studies show that NTNHA provides large and multivalent binding interfaces to protect BoNT from gastrointestinal degradation. Moreover, the structure highlights key residues in BoNT that regulate complex assembly in a pH-dependent manner. Collectively, our findings define the molecular mechanisms by which NTNHA shields BoNT in the hostile gastrointestinal environment and releases it upon entry into the circulation. These results will assist in the design of small molecules for inhibiting oral BoNT intoxication, and of delivery vehicles for oral administration of biologics.
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