Cryo-EM structures define ubiquinone-10 binding to mitochondrial complex I and conformational transitions accompanying Q-site occupancy.
Cryo-EM structures define ubiquinone-10 binding to mitochondrial complex I and conformational transitions accompanying Q-site occupancy.
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DOI：
10.1038/s41467-022-30506-1
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发表时间：
2022-05-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
线粒体复合物I是一种中心代谢酶，其使用NADH的还原电位来还原泛醌-10（Q10）并驱动四个质子穿过线粒体内膜，为氧化磷酸化提供动力。虽然现在有许多复杂的I结构，但Q10还原和能量转导的机制仍然存在争议。在这里，我们重组哺乳动物复合物I与外源性Q10的磷脂纳米盘。使用cryo-EM，我们揭示了一个Q10分子占据的Q-结合位点的全长在“活跃”（准备去）的静息状态与匹配的无底物结构，并应用分子动力学模拟提出如何关键残基的电荷状态影响Q10结合姿势。通过比较配体结合和无配体形式的“失活”静息状态（需要重新激活以催化），我们开始定义底物结合如何重构失活Q结合位点，从而深入了解其生理和机制相关性。Chung等人使用cryo-EM研究哺乳动物呼吸复合物I的构象状态，以揭示占据Q结合通道全长的泛醌-10分子。分子动力学模拟表明关键残基的电荷状态如何影响底物结合位姿。
Mitochondrial complex I is a central metabolic enzyme that uses the reducing potential of NADH to reduce ubiquinone-10 (Q10) and drive four protons across the inner mitochondrial membrane, powering oxidative phosphorylation. Although many complex I structures are now available, the mechanisms of Q10 reduction and energy transduction remain controversial. Here, we reconstitute mammalian complex I into phospholipid nanodiscs with exogenous Q10. Using cryo-EM, we reveal a Q10 molecule occupying the full length of the Q-binding site in the ‘active’ (ready-to-go) resting state together with a matching substrate-free structure, and apply molecular dynamics simulations to propose how the charge states of key residues influence the Q10 binding pose. By comparing ligand-bound and ligand-free forms of the ‘deactive’ resting state (that require reactivating to catalyse), we begin to define how substrate binding restructures the deactive Q-binding site, providing insights into its physiological and mechanistic relevance. Using cryo-EM, Chung et al. investigate conformational states of mammalian respiratory complex I to reveal an ubiquinone-10 molecule occupying the full length of the Q-binding channel. Molecular dynamics simulations suggest how the charge states of key residues influence the substrate binding pose.
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