Optimization of a Degradable Polymer-Lipid Nanoparticle for Potent Systemic Delivery of mRNA to the Lung Endothelium and Immune Cells.
Optimization of a Degradable Polymer-Lipid Nanoparticle for Potent Systemic Delivery of mRNA to the Lung Endothelium and Immune Cells.
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DOI：
10.1021/acs.nanolett.8b02917
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发表时间：
2018-10-10
期刊：
影响因子：
10.8
通讯作者：
Anderson DG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kaczmarek JC;Kauffman KJ;Fenton OS;Sadtler K;Patel AK;Heartlein MW;DeRosa F;Anderson DG
mRNA疗法具有通过蛋白质替代、免疫调节和基因编辑治疗多种疾病的巨大潜力。然而，与siRNA治疗非常相似，mRNA递送的大部分进展仅限于肝脏。之前，我们证明了聚（β-氨基酯），一类可降解聚合物，当与聚（乙二醇）-脂质缀合物一起配制成纳米颗粒时，能够将全身mRNA递送到小鼠的肺部。使用实验设计，一种减少实验负担的优化统计方法，我们在本文中证明，这些可降解的聚合物-脂质纳米颗粒可以在聚合物合成和纳米颗粒制剂方面进行优化，以实现效力的多个数量级增加。此外，使用基因工程的Cre报告小鼠，我们证明了mRNA的功能传递到肺内皮细胞和肺免疫细胞，扩大了这些纳米颗粒的潜在效用。
mRNA therapeutics hold great potential for treating a variety of diseases through protein-replacement, immunomodulation, and gene editing. However, much like siRNA therapy, the majority of progress in mRNA delivery has been confined to the liver. Previously, we demonstrated that poly(β-amino esters), a class of degradable polymers, are capable of systemic mRNA delivery to the lungs in mice when formulated into nanoparticles with poly(ethylene glycol)-lipid conjugates. Using experimental design, a statistical approach to optimization that reduces experimental burden, we demonstrate herein that these degradable polymer-lipid nanoparticles can be optimized in terms of polymer synthesis and nanoparticle formulation to achieve a multiple order-of-magnitude increase in potency. Furthermore, using genetically engineered Cre reporter mice, we demonstrate that mRNA is functionally delivered to both the lung endothelium and pulmonary immune cells, expanding the potential utility of these nanoparticles.
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影响因子：
5.1
作者：
DeRosa, F.;Guild, B.;Karve, S.;Smith, L.;Love, K.;Dorkin, J. R.;Kauffman, K. J.;Zhang, J.;Yahalom, B.;Anderson, D. G.;Heartlein, M. W.
通讯作者：
Heartlein, M. W.
影响因子：
46.9
作者：
Gilleron, Jerome;Querbes, William;Zerial, Marino
通讯作者：
Zerial, Marino
影响因子：
14
作者：
Eltoukhy, Ahmed A.;Siegwart, Daniel J.;Alabi, Christopher A.;Rajan, Jay S.;Langer, Robert;Anderson, Daniel G.
通讯作者：
Anderson, Daniel G.
影响因子：
15
作者：
Chen, Delai;Love, Kevin T.;Anderson, Daniel G.
通讯作者：
Anderson, Daniel G.
影响因子：
10.8
作者：
Kauffman, Kevin J.;Dorkin, J. Robert;Anderson, Daniel G.
通讯作者：
Anderson, Daniel G.