The Chaperone BAG6 Regulates Cellular Homeostasis between Autophagy and Apoptosis by Holding LC3B.
The Chaperone BAG6 Regulates Cellular Homeostasis between Autophagy and Apoptosis by Holding LC3B.
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分子伴侣 BAG6 通过抑制 LC3B 来调节自噬和凋亡之间的细胞稳态
DOI：
10.1016/j.isci.2020.101708
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发表时间：
2020-11-20
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Liu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chu Y;Dong X;Kang Y;Liu J;Zhang T;Yang C;Wang Z;Shen W;Huo H;Zhuang M;Lu J;Liu Y
AMFR/gp78 和 USP13 是一对泛素连接酶和去泛素酶，可确保内质网相关降解 (ERAD) 的准确性。 USP13 的耗尽会导致 caspase 激活和 ERAD 分子伴侣 BAG6 的裂解，而 AMFR 的敲低可逆转这种情况。然而，这种调节的机制和生理相关性仍不清楚。在这里，通过使用 NEDDylator 系统，我们筛选出 TXN 作为 AMFR 和 USP13 的底物，并显示其参与调节 CASP3 激活和 BAG6 裂解。此外，我们还发现，切割的 N 端 BAG6 位于胞质溶胶中，并通过 LIR1 基序与 LC3B-I 和未加工形式的 LC3B (Pro-LC3B) 相互作用，从而抑制自噬。 NMR 方法验证了 BAG6 LIR1 和 LC3B-I 或 Pro-LC3B 之间的直接相互作用。总的来说，我们的研究结果揭示了一种在内质网应激期间将 BAG6 从 ERAD 调节剂转变为自噬调节剂和细胞凋亡诱导剂的机制。 AMFR 和 USP13 调节 CASP3 介导的 BAG6 裂解 CASP3 裂解 BAG6，裂解后的 N 端 BAG6 与 LC3B-I 结合 BAG6 通过其 LIR1 基序与 LC3B-I 结合，抑制自噬体形成 BAG6 调节自噬和凋亡之间的细胞稳态生物化学；分子生物学；细胞生物学
AMFR/gp78 and USP13 are a pair of ubiquitin ligase and deubiquitinase that ensure the accuracy of endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD). Depletion of USP13 leads to caspase activation and cleavage of the ERAD chaperone BAG6, which is reversed by knockdown of AMFR. However, the mechanism and physiological relevance of this regulation are still unclear. Here, by using the NEDDylator system, we screened out TXN as a substrate of AMFR and USP13 and showed its involvement in regulating CASP3 activation and BAG6 cleavage. Furthermore, we showed that the cleaved N-terminal BAG6 is located in the cytosol and interacts with both LC3B-I and unprocessed form of LC3B (Pro-LC3B) through the LIR1 motif to suppress autophagy. An NMR approach verified the direct interaction between BAG6 LIR1 and LC3B-I or Pro-LC3B. Collectively, our findings uncover a mechanism that converts BAG6 from an ERAD regulator to an autophagy tuner and apoptosis inducer during ER stress. AMFR and USP13 regulate CASP3-mediated BAG6 cleavage CASP3 cleaves BAG6 and the cleaved N-terminal BAG6 binds to LC3B-I BAG6 binds to LC3B-I through its LIR1 motif to inhibit autophagosome formation BAG6 regulates cellular homeostasis between autophagy and apoptosis Biological Sciences; Biochemistry; Molecular Biology; Cell Biology
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