Block of C/EBP alpha function by phosphorylation in acute myeloid leukemia with FLT3 activating mutations.
Block of C/EBP alpha function by phosphorylation in acute myeloid leukemia with FLT3 activating mutations.
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DOI：
10.1084/jem.20052242
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发表时间：
2006-02-20
影响因子：
15.3
通讯作者：
Tenen, DG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Radomska, HS;Bassères, DS;Zheng, R;Zhang, P;Dayaram, T;Yamamoto, Y;Sternberg, DW;Lokker, N;Giese, NA;Bohlander, SK;Schnittger, S;Delmotte, MH;Davis, RJ;Small, D;Hiddemann, W;Gilliland, DG;Tenen, DG
在约30%的急性髓性白血病（AML）患者中检测到组成性激活FLT 3激酶的突变，并影响下游通路，如细胞外信号调节激酶（ERK）1/2。我们发现FLT 3在人AML中的激活通过ERK 1/2介导的磷酸化抑制CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）的功能，这可能解释白血病母细胞的分化阻滞。在MV 4;11细胞中，FLT 3或MEK 1的药理学抑制导致粒细胞分化。当丝氨酸21位突变为丙氨酸（S21 A）的C/EBPα稳定表达时，也观察到MV 4;11细胞的分化。相比之下，当丝氨酸21突变为天冬氨酸（S21 D）时，没有影响，这模拟了C/EBPα的磷酸化。因此，我们的研究结果表明，靶向MEK/ERK级联反应的治疗或基于组成型活性C/EBPα转导的蛋白质治疗的开发可能证明在治疗对FLT 3抑制剂治疗耐药的FLT 3突变型白血病中有效。
Mutations constitutively activating FLT3 kinase are detected in ∼30% of acute myelogenous leukemia (AML) patients and affect downstream pathways such as extracellular signal–regulated kinase (ERK)1/2. We found that activation of FLT3 in human AML inhibits CCAAT/enhancer binding protein α (C/EBPα) function by ERK1/2-mediated phosphorylation, which may explain the differentiation block of leukemic blasts. In MV4;11 cells, pharmacological inhibition of either FLT3 or MEK1 leads to granulocytic differentiation. Differentiation of MV4;11 cells was also observed when C/EBPα mutated at serine 21 to alanine (S21A) was stably expressed. In contrast, there was no effect when serine 21 was mutated to aspartate (S21D), which mimics phosphorylation of C/EBPα. Thus, our results suggest that therapies targeting the MEK/ERK cascade or development of protein therapies based on transduction of constitutively active C/EBPα may prove effective in treatment of FLT3 mutant leukemias resistant to the FLT3 inhibitor therapies.
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影响因子：
20.3
作者：
Kottaridis, PD;Gale, RE;Linch, DC
通讯作者：
Linch, DC
影响因子：
20.3
作者：
D'Alo, F;Johansen, LM;Tenen, DG
通讯作者：
Tenen, DG
DOI：
10.1073/pnas.0404731101
发表时间：
2004-09-07
影响因子：
11.1
作者：
Helbling, D;Mueller, BU;Pabst, T
通讯作者：
Pabst, T
影响因子：
11.4
作者：
Kaeferstein, A;Krug, U;Verbeek, W
通讯作者：
Verbeek, W
影响因子：
50.3
作者：
Kelly, LM;Yu, JC;Giese, NA
通讯作者：
Giese, NA