Differential regulation of RNF8-mediated Lys48- and Lys63-based poly-ubiquitylation.
Differential regulation of RNF8-mediated Lys48- and Lys63-based poly-ubiquitylation.
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DOI：
10.1093/nar/gkr655
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发表时间：
2012-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Huen MS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lok GT;Sy SM;Dong SS;Ching YP;Tsao SW;Thomson TM;Huen MS
将给定的E3泛素连接酶与不同的E2配对允许合成不同拓扑结构的泛素缀合物。虽然这种现象有助于功能多样性，但在很大程度上仍然不知道单个E3泛素连接酶如何识别多个E2，以及是否相同的结构要求决定了它们各自的相互作用。E3泛素连接酶RNF8在转导DNA损伤信号中起着至关重要的作用，与E2 s UBCH 8和UBC 13相互作用，并催化K48和K63连接的泛素链。有趣的是，我们在这里报告，RNF8多肽上的单点突变（I405A）取消了其催化K48和K63连接的泛素链形成的能力。因此，虽然RNF8与E2的UBCH 8和UBC13相互作用，但其I405A突变选择性地破坏了其与UBCH 8的功能性相互作用，并损害了基于K48的多聚泛素化反应。相反，RNF8 I405A保留了与UBC13的相互作用，合成K63连接的泛素链，并在DNA断裂位点组装BRCA 1和53BP1。总之，我们的数据表明，RNF8调节K48和K63连接的多聚泛素化通过不同的环依赖性相互作用与E2的UBCH 8和UBC 13，分别。
Pairing of a given E3 ubiquitin ligase with different E2s allows synthesis of ubiquitin conjugates of different topologies. While this phenomenon contributes to functional diversity, it remains largely unknown how a single E3 ubiquitin ligase recognizes multiple E2s, and whether identical structural requirements determine their respective interactions. The E3 ubiquitin ligase RNF8 that plays a critically important role in transducing DNA damage signals, interacts with E2s UBCH8 and UBC13, and catalyzes both K48- and K63-linked ubiquitin chains. Interestingly, we report here that a single-point mutation (I405A) on the RNF8 polypeptide uncouples its ability in catalyzing K48- and K63-linked ubiquitin chain formation. Accordingly, while RNF8 interacted with E2s UBCH8 and UBC13, its I405A mutation selectively disrupted its functional interaction with UBCH8, and impaired K48-based poly-ubiquitylation reactions. In contrast, RNF8 I405A preserved its interaction with UBC13, synthesized K63-linked ubiquitin chains, and assembled BRCA1 and 53BP1 at sites of DNA breaks. Together, our data suggest that RNF8 regulates K48- and K63-linked poly-ubiquitylation via differential RING-dependent interactions with its E2s UBCH8 and UBC13, respectively.
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