Lack of Evidence for a Substantial Rate of Templated Mutagenesis in B Cell Diversification.
Lack of Evidence for a Substantial Rate of Templated Mutagenesis in B Cell Diversification.
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DOI：
10.4049/jimmunol.2000092
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发表时间：
2020-08-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Matsen FA 4th
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fukuyama J;Olson BJ;Matsen FA 4th
B细胞受体序列通过由特定目的构建的细胞机制引入的突变而多样化。最近的一篇论文得出结论，“模板诱变”过程是小鼠和人类体细胞超突变的主要贡献者，因此是免疫球蛋白多样化的主要贡献者。在这个提出的过程中，免疫球蛋白基因座中的突变通过复制来自其他免疫球蛋白基因的短片段来引入。如果这是真的，这将推翻几十年来对B细胞多样化的研究，并需要完全重写计算方法来分析这些物种的B细胞数据。在本文中，我们重新评估的模板突变假说。通过应用原始的推理方法，使用潜在的供体模板缺席的B细胞基因组，我们得到的方法的假阳性率的估计。我们发现在小鼠和人免疫球蛋白基因座中模板化诱变的假阳性率与原始率推断相似或甚至更高，并且通过考虑替换中使用的碱基，我们发现证据表明，如果发生模板化诱变，则其发生率较低。我们还表明，在原始文件中的统计上显着的结果可以很容易地从零模型的轻微错误。
B cell receptor sequences diversify through mutations introduced by purpose-built cellular machinery. A recent paper has concluded that a “templated mutagenesis” process is a major contributor to somatic hypermutation, and therefore immunoglobulin diversification, in mice and humans. In this proposed process, mutations in the immunoglobulin locus are introduced by copying short segments from other immunoglobulin genes. If true, this would overturn decades of research on B cell diversification, and would require a complete re-write of computational methods to analyze B cell data for these species. In this paper, we re-evaluate the templated mutagenesis hypothesis. By applying the original inferential method using potential donor templates absent from B cell genomes, we obtain estimates of the methods’s false positive rates. We find false positive rates of templated mutagenesis in murine and human immunoglobulin loci that are similar to or even higher than the original rate inferences, and by considering the bases used in substitution we find evidence that if templated mutagenesis occurs, it is at a low rate. We also show that the statistically significant results in the original paper can easily result from a slight misspecification of the null model.
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