The β2-adrenergic receptor controls inflammation by driving rapid IL-10 secretion.
The β2-adrenergic receptor controls inflammation by driving rapid IL-10 secretion.
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DOI：
10.1016/j.bbi.2018.09.004
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发表时间：
2018-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Farrar JD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ağaç D;Estrada LD;Maples R;Hooper LV;Farrar JD
哺乳动物的神经系统向免疫系统传达有关环境的重要信息，但其潜在机制在很大程度上是未知的。次级淋巴器官由交感神经元高度支配，交感神经元分泌去甲肾上腺素（NE）作为主要神经递质。免疫细胞表达肾上腺素能受体，使交感神经系统能够直接控制免疫功能。NE是一种有效的免疫抑制因子，可显著抑制先天性细胞对脂多糖（LPS）的应答而分泌TNF-α。在这项研究中，我们证明，NE阻断了多种促炎细胞因子的分泌，通过快速诱导IL-10的分泌从先天性细胞响应于多种Toll样受体（TLR）信号。NE仅通过β2-肾上腺素能受体（ADRB 2）介导这些作用。因此，Adrb 2 −/−动物对L.在结肠炎的葡聚糖硫酸钠（DSS）模型中，单核细胞增多症感染和肠道炎症。此外，Adrb 2 −/−动物在响应亚致死LPS攻击时迅速死于内毒素血症，并表现出血清TNF-α水平升高和IL-10水平降低。WT动物中LPS介导的致死性可通过给予β2特异性激动剂来挽救，Adrb 2 −/−动物中可通过外源性IL-10来挽救。这些发现揭示了ADRB 2信号通过快速诱导IL-10在控制炎症中的关键作用。我们的研究结果为交感神经系统如何通过ADRB 2信号传导控制免疫功能的关键方面提供了基本见解。
The mammalian nervous system communicates important information about the environment to the immune system, but the underlying mechanisms are largely unknown. Secondary lymphoid organs are highly innervated by sympathetic neurons that secrete norepinephrine (NE) as the primary neurotransmitter. Immune cells express adrenergic receptors, enabling the sympathetic nervous system to directly control immune function. NE is a potent immunosuppressive factor and markedly inhibits TNF-α secretion from innate cells in response to lipopolysaccharide (LPS). In this study, we demonstrate that NE blocks the secretion of a variety of proinflammatory cytokines by rapidly inducing IL-10 secretion from innate cells in response to multiple Toll-like receptor (TLR) signals. NE mediated these effects exclusively through the β2- adrenergic receptor (ADRB2). Consequently, Adrb2−/− animals were more susceptible to L. monocytogenes infection and to intestinal inflammation in a dextran sodium sulfate (DSS) model of colitis. Further, Adrb2−/− animals rapidly succumbed to endotoxemia in response to a sub-lethal LPS challenge and exhibited elevated serum levels of TNF-α and reduced IL-10. LPS-mediated lethality in WT animals was rescued by administering a β2-specific agonist and in Adrb2−/− animals by exogenous IL-10. These findings reveal a critical role for ADRB2 signaling in controlling inflammation through the rapid induction of IL-10. Our findings provide a fundamental insight into how the sympathetic nervous system controls a critical facet of immune function through ADRB2 signaling.
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