Human ZBP1 induces cell death-independent inflammatory signaling via RIPK3 and RIPK1.
Human ZBP1 induces cell death-independent inflammatory signaling via RIPK3 and RIPK1.
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人ZBP1通过RIPK3和RIPK1诱导细胞死亡无关的炎症信号。
DOI：
10.15252/embr.202255839
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发表时间：
2022-12-06
期刊：
影响因子：
7.7
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
ZBP1 是一种干扰素诱导的胞质核酸传感器，可通过 RIPK3 促进抗病毒反应。尽管 ZBP1 介导的程序性细胞死亡被广泛描述，但它是否以及如何促进炎症信号传导尚不清楚。在这里，我们报道了由 K63 和 M1 连接的泛素链介导的 ZBP1 诱导的炎症信号传导通路，该通路依赖于 RIPK1 和 RIPK3 作为独立于细胞死亡的支架。在人 HT29 细胞中，ZBP1 与 RIPK1 和 RIPK3 以及泛素连接酶 cIAP1 和 LUBAC 相关。 ZBP1 诱导 RIPK1 和 ZBP1 的 K63 和 M1 泛素化，促进 TAK1 和 IKK 介导的炎症信号传导和细胞因子的产生。抑制 caspase 活性可抑制 ZBP1 诱导的细胞死亡，但以 RIPK1 和 RIPK3 激酶活性依赖性方式增强细胞因子的产生。最后，我们提供证据表明 ZBP1 信号传导有助于 SARS-CoV-2 诱导的细胞因子产生。综上所述，我们描述了 ZBP1-RIPK3-RIPK1 介导的炎症信号传导通路，该通路由 RIPK 的支架作用传递并受半胱天冬酶调节，当 ZBP1 激活低于触发细胞死亡反应所需的阈值时，可能会诱发炎症。 ZBP1 是一种核酸传感器，通过 RIPK3 诱导细胞死亡。这项研究描述了 ZBP1 诱导的炎症信号通路，该通路独立于细胞死亡，由非降解性泛素链和 RIPK1 和 RIPK3 作为支架介导。
ZBP1 is an interferon‐induced cytosolic nucleic acid sensor that facilitates antiviral responses via RIPK3. Although ZBP1‐mediated programmed cell death is widely described, whether and how it promotes inflammatory signaling is unclear. Here, we report a ZBP1‐induced inflammatory signaling pathway mediated by K63‐ and M1‐linked ubiquitin chains, which depends on RIPK1 and RIPK3 as scaffolds independently of cell death. In human HT29 cells, ZBP1 associated with RIPK1 and RIPK3 as well as ubiquitin ligases cIAP1 and LUBAC. ZBP1‐induced K63‐ and M1‐linked ubiquitination of RIPK1 and ZBP1 to promote TAK1‐ and IKK‐mediated inflammatory signaling and cytokine production. Inhibition of caspase activity suppressed ZBP1‐induced cell death but enhanced cytokine production in a RIPK1‐ and RIPK3 kinase activity‐dependent manner. Lastly, we provide evidence that ZBP1 signaling contributes to SARS‐CoV‐2‐induced cytokine production. Taken together, we describe a ZBP1‐RIPK3‐RIPK1‐mediated inflammatory signaling pathway relayed by the scaffolding role of RIPKs and regulated by caspases, which may induce inflammation when ZBP1 is activated below the threshold needed to trigger a cell death response. ZBP1 is a nucleic acid sensor that induces cell death via RIPK3. This study describes a ZBP1‐induced inflammatory signaling pathway that is independent of cell death and is mediated by non‐degradative ubiquitin chains, and RIPK1 and RIPK3 as scaffolds.
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