Blockade of Cripto binding to cell surface GRP78 inhibits oncogenic Cripto signaling via MAPK/PI3K and Smad2/3 pathways.
Blockade of Cripto binding to cell surface GRP78 inhibits oncogenic Cripto signaling via MAPK/PI3K and Smad2/3 pathways.
复制标题
DOI：
10.1038/onc.2009.97
复制
发表时间：
2009-06-18
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Gray, P. C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kelber, J. A.;Panopoulos, A. D.;Shani, G.;Booker, E. C.;Belmonte, J. C.;Vale, W. W.;Gray, P. C.
Cripto是一种通过MAPK/ERK、PI 3 K/Akt和Smad 2/3途径进行信号传导的发育癌蛋白。然而，Cripto在胚胎发生和肿瘤发生过程中与这些通路偶联的分子基础尚未完全了解。在这方面，我们最近证明，Cripto与HSP 70家族成员葡萄糖调节蛋白78（GRP 78）形成细胞表面复合物。在这里，我们提供了新的功能证据，证明细胞表面GRP 78是一个必要的介质Cripto信号在人类肿瘤，乳腺上皮细胞和胚胎干细胞。我们发现，使用shRNA或GRP 78免疫中和靶向破坏细胞表面Cripto/GRP 78复合物，排除了MAPK/PI 3 K通路的Cripto激活以及激活素A、激活素B、Nodal和TGF-β1信号传导的调节。我们进一步证明，阻断Cripto与细胞表面GRP 78的结合可防止Cripto增加细胞增殖、下调E-钙粘蛋白、降低细胞粘附并促进对激活素A和Nodal的促增殖反应。因此，破坏Cripto/GRP 78结合界面阻断致癌Cripto信号传导，并且可能在癌症治疗中具有重要的治疗价值。
Cripto is a developmental oncoprotein that signals via MAPK/ERK, PI3K/Akt and Smad2/3 pathways. However, the molecular basis for Cripto coupling to these pathways during embryogenesis and tumorigenesis is not fully understood. In this regard, we recently demonstrated that Cripto forms a cell surface complex with the HSP70 family member glucose-regulated protein-78 (GRP78). Here, we provide novel functional evidence demonstrating that cell surface GRP78 is a necessary mediator of Cripto signaling in human tumor, mammary epithelial, and embryonic stem cells. We show that targeted disruption of the cell surface Cripto/GRP78 complex using shRNAs or GRP78 immunoneutralization precludes Cripto activation of MAPK/PI3K pathways and modulation of activin-A, activin-B, Nodal, and TGF-β1 signaling. We further demonstrate that blockade of Cripto binding to cell surface GRP78 prevents Cripto from increasing cellular proliferation, downregulating E-Cadherin, decreasing cell adhesion and promoting pro-proliferative responses to activin-A and Nodal. Thus, disrupting the Cripto/GRP78 binding interface blocks oncogenic Cripto signaling and may have important therapeutic value in the treatment of cancer.
登录
查看更多内容
影响因子：
11.2
作者：
Gonzalez-Gronow, Mario;Cuchacovich, Miguel;Pizzo, Salvatore V.
通讯作者：
Pizzo, Salvatore V.
影响因子：
5.3
作者：
Bianco, C;Adkins, HB;Salomon, DS
通讯作者：
Salomon, DS
影响因子：
4.8
作者：
Gray, PC;Greenwald, J;Vale, W
通讯作者：
Vale, W
DOI：
10.1073/pnas.0807691105
发表时间：
2008-12-09
影响因子：
11.1
作者：
Fu, Yong;Wey, Shiuan;Lee, Amy S.
通讯作者：
Lee, Amy S.
影响因子：
4.8
作者：
Bianco, C;Kannan, S;Salomon, DS
通讯作者：
Salomon, DS